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FGFR抑制劑AZD4547的研究進(jìn)展
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一、 FGFR簡(jiǎn)介 FGFR屬于受體型蛋白酪氨酸激酶，該家族主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四位成員。FGFR參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡、遷移、新生血管生成等多個(gè)過(guò)程。由于作用廣泛，F(xiàn)GFR及其他RTK在正常情況下受到嚴(yán)格調(diào)控。在腫瘤中，如在乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌等，F(xiàn)GFR激活突變或者配體/受體過(guò)表達(dá)導(dǎo)致其持續(xù)激活，不僅與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、不良預(yù)后等密切相關(guān)，并且在腫瘤新生血管生成、腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移等過(guò)程中也發(fā)揮重要作用。因此，FGFR被公認(rèn)為是抗腫瘤重要靶點(diǎn)，F(xiàn)GFR小分子抑制劑的研發(fā)逐步受到越來(lái)越多的關(guān)注。 二、 信號(hào)通路圖 三、 關(guān)于FGFR 綜述： AZD4547是一種新型選擇性的FGFR抑制劑，靶向作用于FGFR1/2/3，IC50為0.2 nM/2.5 nM/1.8 nM，對(duì)FGFR4， VEGFR2(KDR)具有微弱的作用活性，對(duì)IGFR， CDK2和p38幾乎沒(méi)有作用活性。Phase 2/3。 靶點(diǎn)： FGFR1 FGFR3 FGFR2 KDR FGFR4 IC50： 0.2 nM 1.8 nM 2.5 nM 24 nM 165 nM 體外研究： 與 FGFR1-3相比, AZD4547作用于FGFR4，活性微弱，IC50為165 nM。AZD4547 只抑制重組 VEGFR2 (KDR) 激酶活性， IC50為 24 nM,在體外選擇性作用于一組多種代表性的人類激酶。 體內(nèi)研究： AZD4547按3 mg/kg劑量口服處理攜帶KMS11腫瘤的小鼠，每天兩次，與空白對(duì)照組相比，顯著抑制53%腫瘤生長(zhǎng)，AZD4547 按 12.5 mg/kg劑量每天處理一次，或按 6.25 mg/kg劑量每天處理兩次，則完全抑制腫瘤，這與p-FGFR3的藥效學(xué)調(diào)節(jié)劑量正相關(guān)，且降低 KMS11腫瘤細(xì)胞增殖。而且, AZD4547按 12.5 mg/kg劑量口服處理給藥FGFR1融合KG1a 移植瘤模型，每天一次，抑制65% 腫瘤生長(zhǎng)。在有效劑量水平，AZD4547不表現(xiàn)出抗血管生成的效果。 特征： AZD4547高選擇性作用于 FGFR1-3，比作用于FGFR4選擇性高。AZD4547有效作用于野生型和突變型FGFR酪氨酸激酶活性。 |
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