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VEGFR抑制劑Cabozantinib (XL184)的研究進(jìn)展
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一、Cabozantinib簡介： Cabozantinib (XL184, BMS-907351)是一種有效的VEGFR2抑制劑，靶向作用于VEGFR2和c-Met時，IC50為0.035 nM ，也有效抑制c-Met、 Ret、 Kit、Flt-1/3/4、Tie2和AXL，IC50分別為1.3 nM， 4 nM， 4.6 nM， 12 nM/11.3 nM/6 nM， 14.3 nM and 7 nM。 靶點(diǎn)： VEGFR2/KDR c-Met Kit VEGFR3/FLT4 Axl IC50： 0.035 nM 1.3 nM 4.6 nM 6.0 nM 7.0 nM 二、信號通路圖： 三、生物活性研究 體外研究： XL184是多種受體酪氨酸激酶小分子抑制劑，尤其抑制c-Met 和VEGFR2。XL-184也有效作用于Ret, Kit, FLT1, FLT3, FLT4, Tie2, 和 AXL ， IC50分別為 4 nM, 4.6 nM, 12 nM, 11.3 nM, 6 nM, 14.3 nM, 和7 nM。XL184微弱抑制 RON 和PDGFR-β，IC50分別為 124 nM和 234 nM,而對FGFR1則幾乎沒有抑制活性，IC50 為5.294 μM。XL184低濃度(0.1-0.5 μM) 時處理MPNST細(xì)胞，也顯著抑制組成型和誘導(dǎo)型Met磷酸化及其下游信號，且抑制 HGF誘導(dǎo)的MPNST細(xì)胞遷移和侵襲。XL184作用于細(xì)胞因子刺激的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs），也顯著抑制Met和VEGFR2磷酸化。雖然XL184濃度為0.1 μM時不能抑制MPNST細(xì)胞生長，但是濃度為5-10 μM 時則能顯著抑制MPNST細(xì)胞生長。 體內(nèi)研究： XL184按 30 mg/kg 劑量處理攜帶自發(fā)胰島細(xì)胞瘤的RIP-Tag2 小鼠，擾亂 83%腫瘤血管, 降低周細(xì)胞和空基底膜袖，引起廣泛瘤內(nèi)缺氧和廣泛的腫瘤細(xì)胞凋亡，且停藥后延緩腫瘤血管再生長，與XL999相比更顯著抑制VEGFR而不是c-Met，導(dǎo)致血管降低43％，說明抑制VEGFR，也抑制放大抑制血管新生的其他功能相關(guān)的受體酪氨酸激酶（RTK）。XL184也降低原發(fā)腫瘤的侵襲和減少轉(zhuǎn)移。 XL184 每天按30 mg/kg劑量處理SCID小鼠，顯著廢除人 MPNST移植瘤生長和轉(zhuǎn)移。 XL184 處理乳腺癌，肺癌膠質(zhì)瘤模型，抑制腫瘤生長，這種作用存在劑量依賴性，降低腫瘤和內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)凋亡。XL184按100 mg/kg 和 10 mg/kg劑量分別單獨(dú)處理攜帶MDA-MB-231腫瘤的小鼠和攜帶C6腫瘤的大鼠，持續(xù)抑制腫瘤生長。 |
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