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[交流] hedgehog抑制劑Vismodegib (GDC-0449)的研究

一、 Hedgehog的介紹
Hedgehog信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是一個(gè)經(jīng)典的控制胚胎發(fā)育的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，在胚胎發(fā)育和胚胎形成后細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化過程中都起著重要的作用。 Hedgehog信號(hào)通路控制著細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖，而腫瘤的發(fā)生正是一個(gè)細(xì)胞生長(zhǎng)增殖失控的過程。目前大量的研究表明，Hedgehog信號(hào)通路的異常激活與腫瘤發(fā)生有關(guān)，很多參與腫瘤細(xì)胞增殖、擴(kuò)散的效應(yīng)分子(如n-Myc、EGF、CyclinD、CyclinE、CyclinB、BMP等)被證明是Hedgehog信號(hào)通路的靶基因或下游分子，此外Hedgehog信號(hào)通路與很多已知調(diào)控細(xì)胞分化增殖的其他信號(hào)通路(如Notch、Wnt等)還有交叉作用。因此，研究Hedgehog信號(hào)通路對(duì)于探明腫瘤的發(fā)生和發(fā)展從而有針對(duì)性地進(jìn)行治療具有重要的意義。在哺乳動(dòng)物的Hedgehog信號(hào)通路中，多種基因已經(jīng)被鑒定為原癌基因或腫瘤抑制基因，在這些基因中，Ptch1、Smo、Shh、Gli1和Gli2與皮膚癌特別是基底細(xì)胞癌的發(fā)生有關(guān)。因?yàn)槿橄偈且环N源于皮膚的器官，所以乳腺癌與皮膚癌的發(fā)生可能存在一種內(nèi)在聯(lián)系。

二、 Hedgehog信號(hào)通路圖

三、抑制劑Vismodegib
藥物描述：
Vismodegib (GDC-0449)是一種有效的，新型的，特異性的hedgehog抑制劑，IC50為3 nM。GDC-0449也抑制P-gp作用，IC50為3.0μM。
體外研究：
GDC-0449有效抑制hedgehog通路，是一種新型及特定合成的小分子抑制劑，IC50為3nM。 GDC-0449作用于Hedgehog信號(hào)通路，阻斷Hedgehog配位體，即細(xì)胞表面受體PTCH 及SMO的活性，從而阻斷Hedgehog信號(hào)通路。在組織生長(zhǎng)和修復(fù)方面，Hedgehog信號(hào)通路意義重大。Hedgehog通路信號(hào)的異常激活，及不受控制的細(xì)胞增殖，可能與Hedgehog配位體，即細(xì)胞表面受體PTCH 及SMO的突變有關(guān)。
體內(nèi)研究：
GDC-0449已經(jīng)用于治療動(dòng)物模型的成髓細(xì)胞瘤。 GDC-0449 抑制原代胰腺移植瘤生長(zhǎng)，但是不抑制細(xì)胞增殖。GDC-0449按25 mg/kg 以上劑量口服給藥髓母細(xì)胞瘤Ptch(+/-)異體移植物模型，引起細(xì)胞衰退，按92 mg/kg劑量處理兩種配位體依賴的結(jié)腸直腸癌模型D5123和1040830，每天處理兩次，抑制腫瘤生長(zhǎng)。

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1樓 2014-10-09 14:27:58

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