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專業(yè): 生物大分子結(jié)構(gòu)與功能

[交流] Syk抑制劑R406對研究進(jìn)展

一、關(guān)于SYK基因
Syk是一種廣泛表達(dá)于造血細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞上的非受體酪氨酸激酶,其編碼基因為SYK,位于人類染色體9q22,蛋白質(zhì)分子量為72kD,由629個氨基酸組成。Syk是B細(xì)胞激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中最重要的激酶,與T細(xì)胞激活中的ZAP270屬于同一個PTK家族。該酶除有激酶活性中心SH1之外,還有兩個SH2結(jié)構(gòu)域,因而成為磷酸化ITAM招募的首選對象。 Syk作為B細(xì)胞受體(BCR)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子已被廣泛研究。BCR參與信號級聯(lián)反應(yīng)是由三個非受體型酪氨酸激酶家族介導(dǎo):ZAP270家族(ZAP270,Syk)Src家族(Lyn,Fyn,Blk)和Tec家族(Btk,Ltk,Etk)。BCR激活后,依賴Syk的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)整B細(xì)胞克隆的表達(dá),分化或凋亡。

二、信號通路圖

三、 R406生物活性
綜述： R406是一種有效的Syk抑制劑，IC50為41 nM，對Syk抑制作用強(qiáng)，但是不抑制Lyn，作用于Flt3效果弱5倍。Phase 1。

體外研究： R406強(qiáng)抑制免疫球蛋白 E (IgE)和 IgG調(diào)節(jié)的受體信號活性。R406抑制IgE抗體誘導(dǎo)的 LTC4 ，細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生和釋放, 包括TNFα, IL-8, 和GM-CSF。R406 抑制肥大細(xì)胞中T細(xì)胞Syk底物鏈接蛋白的激活和B細(xì)胞中B細(xì)胞鏈接蛋白/SLP65的磷酸化作用。R406 結(jié)合到Syk的ATP結(jié)合袋中，抑制Syk的激酶活性， R406是ATP競爭性抑制劑，Ki為30 nM。

體內(nèi)研究：在已經(jīng)預(yù)防處理的鼠內(nèi)進(jìn)行陽性Arthus 反應(yīng)，5 mg/kg R406誘導(dǎo)鼠皮膚病變達(dá)到86%。R406作用于抗體誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎鼠模型，也有效抑制炎癥。自身免疫反應(yīng)時，R406不會影響巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的功能，免疫毒性為最低水平。
特征： Rigel選擇R406作為治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的潛在領(lǐng)先藥物。

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