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新型失眠藥suvorexant(Belsomra)的合成
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默沙東8月13日宣布，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Belsomra（suvorexant）用于失眠（insomnia）成人患者。Belsomra是FDA批準(zhǔn)的首個新一類失眠藥物，該藥是一種高度選擇性食欲素受體拮抗劑。食欲素（orexin）是存在于大腦特定部位的一種神經(jīng)遞質(zhì)，可幫助一個人保持清醒，Belsomra通過阻斷食欲素來促進(jìn)睡眠。 suvorexant的合成路線 鄰氨基苯酚化合物s-1和硫光氣縮合，經(jīng)過中間體s-2異構(gòu)化為苯并噁唑s-3，s-3在草酰氯的作用下轉(zhuǎn)化為氯帶惡唑烷中間體s-4，其被單Boc保護(hù)的乙二胺經(jīng)過芳香親核進(jìn)攻，得到胺取代中間體s-4，再以DBU做堿，和MVK進(jìn)行michael加成得到關(guān)鍵中間體S-6，在MsOH作用下，脫除Boc保護(hù)基，之后裸露的氨基和羰基進(jìn)行縮合，通過NaB(OAc)3H還原掉亞胺，得到七元環(huán)s-8，在二苯甲酰酒石酸存在下進(jìn)行手性拆分得到光學(xué)純的s-9。 另外，鄰碘苯甲酸s-9和三唑通過ullmann偶聯(lián)，得到偶聯(lián)產(chǎn)物s-10，再轉(zhuǎn)化成酰氯s-11，隨后s-9和酰氯s-11縮合即得到最終的Belsomra（suvorexant） Ref：Org.Process Res.Dev-2011-15-367. |
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