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專業(yè): 生物大分子結(jié)構(gòu)與功能

[交流] JAK3抑制劑Tofacitinib的研究進(jìn)展

一、 JAK蛋白及其通路
JAK是英文Janus kinase的縮寫，Janus在羅馬神話中是掌管開始和終結(jié)的兩面神。之所以稱為兩面神激酶，是因?yàn)镴AK既能磷酸化與其相結(jié)合的細(xì)胞因子受體，又能磷酸化多個(gè)含特定SH2結(jié)構(gòu)域的信號(hào)分子。JAK蛋白家族共包括4個(gè)成員：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它們在結(jié)構(gòu)上有7個(gè)JAK同源結(jié)構(gòu)域（JAK homology domain， JH），其中JH1結(jié)構(gòu)域?yàn)榧っ竻^(qū)、JH2結(jié)構(gòu)域是“假”激酶區(qū)、JH6和JH7是受體結(jié)合區(qū)域。
JAK-STAT信號(hào)通路是近年來發(fā)現(xiàn)的一條由細(xì)胞因子刺激的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過程。與其它信號(hào)通路相比，這條信號(hào)通路的傳遞過程相對簡單，它主要由三個(gè)成分組成，即酪氨酸激酶相關(guān)受體、酪氨酸激酶JAK和轉(zhuǎn)錄因子STAT。

二、 JAK信號(hào)通路圖

三、抑制劑Tofacitinib
藥物簡介：
Tofacitinib (CP-690550) Citrate是一種新型JAK3抑制劑，IC50為1 nM，作用于JAK2和JAK1選擇性比其低20到100倍。

體外研究：
CP-690550抑制IL-2調(diào)節(jié)的人T細(xì)胞爆發(fā)式增殖，和IL-15誘導(dǎo)的CD69表達(dá)，IC50分別為11和48 nM。CP-690550抑制混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)，IC50為87 nM。CPCP-690550 處理含人野生型或V617F JAK2的鼠因子依賴的細(xì)胞Patersen–促紅細(xì)胞生成素受體(FDCP-EpoR) 細(xì)胞，抑制細(xì)胞增殖，IC50分別為2.1 μM 和0.25 μM。CP-690550 抑制白細(xì)胞介素-6誘導(dǎo)的STAT1 和STAT3磷酸化，IC50分別為23和77 nM。

體內(nèi)研究：
CP-690550 作用于小鼠模型，降低遲發(fā)型超敏感反應(yīng)和延長心臟移植存活。而且, CP-690550 處理來自JAK2V617F陽性 PV患者體內(nèi)外膨脹的紅系祖細(xì)胞，產(chǎn)生特定的抗增殖(IC50 = 0.2 μM) 和促凋亡活性。相反, 在增殖(IC50 > 1.0 μM)和凋亡檢測時(shí)，從健康對照組中的膨脹祖細(xì)胞對CP-690550敏感性低很多。

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