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專業(yè): 生物大分子結(jié)構(gòu)與功能

[交流] VEGFR-2抑制劑Vandetanib的研究進(jìn)展

一、關(guān)于VEGFR
人VEGFR -2 又名激酶插入?yún)^(qū)受體( kinase domain receptor , KDR) ,其編碼基因位于4q12 ,編碼了1356個氨基酸。是一分子量為230 kD 的跨膜糖蛋白,另外Shen 等報道有一種分子量為150 kD 的非糖基化形式和一種分子量200 kD 的中間形式。而只有成熟糖基化形式的KDR 才能實現(xiàn)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。
雖然VEGF 及其受體在新生血管生成方面的作用得到了廣泛的認(rèn)同,但到目前為止,VEGFR - 2 在血管內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)調(diào)節(jié)機(jī)制仍不很清楚。根據(jù)一些研究資料,我們大致可以歸納如下:
VEGF 是VEGFR-2 表達(dá)最重要和直接的調(diào)節(jié)因子,這種調(diào)節(jié)作用發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平上,而且是通過VEGFR -2 自身的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑起作用的。因為將VEGFR-2上與VEGF 結(jié)合的區(qū)域突變,或者抑制酪氨酸激酶、Src酪氨酸激酶、蛋白激酶C 和MAPK激酶活性都將阻斷VEGF 對VEGFR -2 表達(dá)的上調(diào)作用。因此,這實際上是腫瘤新生血管生成的一種正反饋機(jī)制:腫瘤細(xì)胞在缺氧和其他一些因素作用下分泌VEGF ,它除了同周圍正常組織血管內(nèi)皮細(xì)胞上VEGFR - 2 結(jié)合產(chǎn)生生物學(xué)活性外,又上調(diào)VEGFR-2 在血管內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá),加速了新生血管的形成,有利于腫瘤在缺氧等情況下形成血管以滿足其生長的營養(yǎng)需要。

二、信號通路圖

三、關(guān)于Vandetanib
藥物描述：
Vandetanib (ZD6474)是一種VEGFR-2抑制劑，IC50為40 nM。

體外研究：
Vandetanib 也抑制VEGFR3和EGFR，IC50分別為110 nM 和500 nM。Vandetanib 對PDGFRβ, Flt-1, Tie-2 和FGFR1作用效果不大，IC50為 1.1-3.6 μM, 而對MEK, CDK2, c-Kit, erbB2, FAK, PDK1, Akt 和 IGF-1R幾乎沒有作用效果，IC50 > 10 μM。Vandetanib 抑制VEGF-, EGF- 和 bFGF-刺激的 HUVEC 增殖，IC50分別為60 nM, 170 nM 和 800 nM, 而對基底內(nèi)皮細(xì)胞生長幾乎沒有作用效果。Vandetanib 抑制腫瘤細(xì)胞生長，IC50 為 2.7 μM (A549) 到13.5 μM (Calu-6)。

體內(nèi)研究：
Vandetanib (2.5 mg/kg, 靜脈注射)逆轉(zhuǎn) 63%VEGF誘導(dǎo)的低血壓，但是不會顯著影響bFGF誘導(dǎo)的低血壓。Vandetanib (100 mg/kg) 抑制79%腫瘤誘導(dǎo)的血管形成。Vandetanib (12.5-100 mg/kg, 口服處理) 作用于人類移植瘤，包括 Calu-6, PC-3, MDA-MA-231, SKOV-3, SW620, A549, A431, B16-F10(AP3) 和 Lewis 肺癌，顯著抑制腫瘤生長，而對體重幾乎沒有影響。Vandetanib單獨作用于PC3wt移植瘤，施加似是而非的腫瘤生長刺激作用。

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1樓 2014-10-21 15:25:21

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