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選擇性EGFR抑制劑AZD9291的研究進(jìn)展
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一、 EGFR簡介 EGFR是原癌基因c-erbB1的表達(dá)產(chǎn)物,是表皮生長因子受體(HER)家族成員之一。該家族包括HER1(erbB1,EGFR)、HER2(erbB2,NEU)、HER3(erbB3)及HER4(erbB4)。HER家族在細(xì)胞生理過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。 EGFR廣泛分布于哺乳動(dòng)物上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞表面,EGFR信號通路對細(xì)胞的生長、增殖和分化等生理過程發(fā)揮重要的作用。EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相關(guān)信號通路中關(guān)鍵因子的活性或細(xì)胞定位異常,均會引起腫瘤、糖尿病、免疫缺陷及心血管疾病的發(fā)生。 二、 信號通路圖 三、 AZD9291活性數(shù)據(jù) 藥物簡介: AZD9291是口服不可逆的,選擇性的突變體EGFR抑制劑,其對外顯子19缺失的 EGFR, L858R/T790M EGFR,和 WT EGFR的IC50分別為12.92, 11.44 和493.8 nM。 體外研究: 相對于野生型細(xì)胞,AZD9291對突變性EGFR細(xì)胞增支顯示出更為有效更強(qiáng)的抑制作用。 體內(nèi)研究: AZD9291(5mg/kg p.o.) causes profound regression of tumors across EGFRm+ (PC9) and EGFRm+/T790M (H1975) tumor models with profound inhibition of EGFR phosphorylation and key downstream signaling pathways such as AKT and ERK in vivo. 特征: Orally bioavailable mutant-selective EGFR inhibitor that has been tested in Phase III clinical trials for treatment of Non-Small Cell Lung Cancer. |
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