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EGFR抑制劑CO-1686的研究進(jìn)展
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一、 EGFR簡介 EGFR是原癌基因c-erbB1的表達(dá)產(chǎn)物，是表皮生長因子受體（HER）家族成員之一。該家族包括HER1（erbB1，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）。HER家族在細(xì)胞生理過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。 EGFR廣泛分布于哺乳動物上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞表面，EGFR信號通路對細(xì)胞的生長、增殖和分化等生理過程發(fā)揮重要的作用。EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相關(guān)信號通路中關(guān)鍵因子的活性或細(xì)胞定位異常，均會引起腫瘤、糖尿病、免疫缺陷及心血管疾病的發(fā)生。 二、 信號通路圖 三、抑制劑CO-1686 藥物簡介： CO-1686 (AVL-301)是一種不可逆的，突變選擇性的EGFR抑制劑，作用于EGFRL858R/T790M和EGFRWT， Ki分別為21.5 nM和303.3 nM。Phase 2。 體外活性研究： CO-1686 inhibits p-EGFR with IC50 ranging from 62 to 187 nM in the mutant EGFR–expressing cells, while inhibits EGFR phosphorylation with IC50 of > 2,000 nM in the three WT EGFR–expressing cells. CO-1686 selectively inhibits growth of NSCLC cells expressing mutant EGFR with GI50 ranging from 7 to 32 nM, and induces apoptosis. CO-1686–resistant NSCLC cell lines exhibits signs of epithelial-mesenchymal transition and increased sensitivity to AKT inhibitors. 體內(nèi)活性研究： CO-1686 causes dose-dependent and significant tumor growth inhibition in all EGFR-mutant models as well as human EGFRL858R- and EGFRL858R/T790M-expressing transgenic mice. |
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