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PDE4和TNF-α抑制劑Apremilast的研究進展 已有2人參與
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一、 生理活性研究 體外研究： Apremilast抑制PDE4比其他PDE家族的cAMP 或cGMP水解酶更有效。Apremilast作用于多種類型的細胞，具有廣泛的抗炎活性，抑制TNF-α,IL-12和IL-23的產(chǎn)量，及NK和角質(zhì)形成細胞的反應(yīng)。Apremilast抑制IL-8中酵母多糖誘導(dǎo)的PMN產(chǎn)生，IC50為94 nM。Apremilast 抑制fMLF誘導(dǎo)的PMN CD18 和CD11b表達，IC50分別為390 nM 和 74 nM, 且抑制fMLF誘導(dǎo)的PMN與HUVECs 粘連，IC50 為150 nM。Apremilast 抑制角質(zhì)形成細胞TNF-α的產(chǎn)生, 通過測量細胞內(nèi)ATP水平發(fā)現(xiàn)Apremilast對角質(zhì)形成細胞存活力沒有影響。 體內(nèi)研究： 在有人類微粒體(t1/2>60 min)存在時，Apremilast是穩(wěn)定的。90%蛋白在人體血漿中結(jié)合。口服和靜脈給藥雌性大鼠，顯示Apremilast具有良好的藥代動力學(xué)，低清除力，適中的容積分布，口服生物利用度為64%。Apremilast在體內(nèi)處理LPS誘導(dǎo)的TNF-α抑制大鼠模型，檢測Apremilast抑制TNF-α的能力，測定ED50為0.03 mg/kg。Apremilast處理另一個LPS誘導(dǎo)的中性粒細胞大鼠模型，ED50為0.3 mg/kg 到 0.9 mg/kg。 二、 信號通路圖 三、 抑制劑Apremilast臨床實驗進展 1) 作用機制 阿普斯特是一種小分子磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑對環(huán)單磷酸腺苷(cAMP)特異性。PDE4抑制作用導(dǎo)致細胞內(nèi)cAMP水平增加。阿普斯特在銀屑病關(guān)節(jié)炎發(fā)揮的治療作用的特異性機制尚未明確確定。 2) 藥代動力學(xué) 吸收：阿普斯特口服時被吸收有絕對生物利用度~73%與血漿峰濃度發(fā)生在中位時間(tmax)~2,5小時。與食物同時給藥不改變阿普斯特的吸收程度。 分布：人血漿蛋白結(jié)合阿普斯特約68%。平均表觀分布容積(Vd)是87 L。 代謝：在人中口服給藥后，阿普斯特是循環(huán)中主要成分(45%)其次是無活性代謝物Ｍ12(39%)，一個O-去甲基阿普斯特的葡萄糖醛酸結(jié)合物。藥物在人中被廣泛代謝，在血漿，尿和糞中被鑒定23個代謝物。阿普斯特被細胞色素(CYP)氧化代謝與隨后葡萄糖醛酸結(jié)合和非-CYP介導(dǎo)水解。在體外，替普司特主要通過CYP3A4和來自CYP1A2和CYP2A6的CYP代謝。 消除：在健康受試者中阿普斯特的血漿清除率約為10 L/hr，有末端半衰期約6-9小時。口服放射性標(biāo)記阿普斯特后，在尿和糞中分別回收約58%和39%的放射性，在尿和糞 中以阿普斯特回收的放射性劑量分別約3%和7%。 |
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