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justfight新蟲 (小有名氣)
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廣譜HDAC抑制劑Panobinostat的研究進展
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一、 HDAC簡介 組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)是一類蛋白酶,對染色體的結(jié)構(gòu)修飾和基因表達(dá)調(diào)控發(fā)揮著重要的作用。一般情況下,組蛋白的乙酰化有利于DNA與組蛋白八聚體的解離，核小體結(jié)構(gòu)松弛，從而使各種轉(zhuǎn)錄因子和協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子能與DNA結(jié)合位點特異性結(jié)合，激活基因的轉(zhuǎn)錄。在細(xì)胞核內(nèi)，組蛋白乙�；c組蛋白去乙酰化過程處于動態(tài)平衡，并由組蛋白乙�；D(zhuǎn)移酶（histone acetyltransferase, HAT）和組蛋白去乙�；福╤istone deacetylase, HDAC）共同調(diào)控。HAT將乙酰輔酶A的乙�；D(zhuǎn)移到組蛋白氨基末端特定的賴氨酸殘基上，HDAC使組蛋白去乙�；�，與帶負(fù)電荷的DNA緊密結(jié)合，染色質(zhì)致密卷曲，基因的轉(zhuǎn)錄受到抑制。 二、 信號通路圖 三、 抑制劑Panobinostat 藥物描述： Panobinostat (LBH589)是一種新型的，廣譜的HDAC抑制劑，IC50為5 nM。Phase 3。 體外研究： LBH589誘導(dǎo)MOLT-4和Reh細(xì)胞凋亡，這種作用具有時間和劑量依賴性。而且，LBH589作用于MOLT-4細(xì)胞比作用于Reh細(xì)胞更有效。LBH589明顯阻止MOLT-4 和Reh細(xì)胞的生長，處理48小時，具有劑量依賴性。與對照組細(xì)胞相比，用LBH589處理的細(xì)胞，在細(xì)胞周期的G2/M期的細(xì)胞數(shù)量增多2到3倍。LBH589與組蛋白H3K9和H4K8的乙酰化作用相關(guān)，LBH589也降低c-Myc的表達(dá)水平，具有劑量依賴性。LBH589也增強p21的表達(dá)水平。最低劑量的LBH589（10 nM）處理Reh細(xì)胞，最初增強c-Myc的表達(dá)水平，之后一直降低c-Myc的表達(dá)水平。此外，LBH589促進mRNA水平的促凋亡和DNA修復(fù)基因的大量增多。 體內(nèi)研究： LBH589作用于患肺癌和間皮瘤動物模型,明顯降低腫瘤生長，與對照組相比平均降低62%。LBH589作用于免疫活性鼠和嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷鼠效果差不多，說明LBH589抑制腫瘤生長與免疫學(xué)無關(guān)。LBH589按20 mg/kg劑量腹腔注射，每周持續(xù)5天，導(dǎo)致在實驗最后腫瘤生長平均下降70%。與相應(yīng)的對照組腫瘤相比，LBH589作用于H526衍生的腫瘤下降53%，作用于BK-T衍生的腫瘤下降81%, 作用于RG-1衍生的腫瘤下降76%，作用于H69衍生的腫瘤下降 70%。 |
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