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Wee1抑制劑MK-1775的研究進(jìn)展
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一、 關(guān)于Wee1蛋白激酶 Wee1蛋白激酶是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族的一員，最早由Nurse等人在裂殖酵母細(xì)胞(S.pombe)中分離出來。由于其可以通過抑制Cdc2的活性來抑制細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂，從而使得真核生物體積減小，因而被命名為“Wee”家族。目前，人們對于Wee1蛋白激酶的研究已經(jīng)不僅僅局限于最初的裂殖酵母，而是相應(yīng)的擴(kuò)展到鯽魚、爪蟾、鼠等多種模式生物，且在人體內(nèi)，也找到了Wee1的同源基因編碼產(chǎn)物。在哺乳動物中，Wee1蛋白激酶家族包括Wee1A、Wee1B和Myt1三個(gè)成員，Wee1A在體細(xì)胞中表達(dá)，Wee1B在胚細(xì)胞中表達(dá)，Myt1在體細(xì)胞和胚細(xì)胞中都表達(dá)。在人體中，Wee1是一個(gè)含有647個(gè)氨基酸，且在SDS-PAGE中大小為94 KDa的蛋白質(zhì)。在其他真核生物中，也可以找到與其功能類似的酶類，但分子大小、結(jié)構(gòu)不盡相同。盡管研究的進(jìn)程在逐步深入，但對于Wee1蛋白酶的研究，還是以裂殖酵母中最為透徹。 二、 信號通路圖 三、 抑制劑MK-1775 描述： MK-1775是一種有效的，選擇性Wee1抑制劑，IC50為5.2 nM；抑制G2期DNA損傷檢驗(yàn)點(diǎn)。Phase 2. 體外研究： MK-1775 inhibits Wee1 kinase in an ATP-competitive manner. Compared to Wee1, MK-1775 displays 2- to 3-fold less potency against Yes with IC50 of 14 nM, 10-fold less potency against seven other kinases with >80% inhibition at 1 μM, and >100-fold selectivity over human Myt 1, another kinase that inhibits cyclin-dependent kinase 1 (CDC2) by phosphorylation at an alternative site (Thr14). By abrogating the DNA damage checkpoint via blockade of Wee1 activity in WiDr cells bearing mutated p53, MK-1775 treatment inhibits the basal phosphorylation of CDC2 at Tyr15 (CDC2Y15) with EC50 of 49 nM, and suppresses gemcitabine-, carboplatin- or cisplatin-induced phosphorylation of CDC2 and cell cycle arrest in a dose-dependent manner, with EC50 of 82 nM and 81 nM, 180 nM and 163 nM, as well as 159 nM and 160 nM, respectively. 體內(nèi)研究： MK-1775 treatment alone at ~20 mg/kg displays minimal antitumor effects against WiDr xenografts in rats with T/C of 69% at day 3. Antitumor efficacy by MK-1775 alone in the nude rat HeLa-luc and TOV21G-shp53 xenograft models models is also moderate |
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