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專業(yè): 藥物分析

[交流] Science:深度解析，揭示潛在藥物新靶點(diǎn) 已有1人參與

來自美國托馬斯杰斐遜大學(xué)Kimmel癌癥中心的研究人員在新研究中深度解析了一個DNA損傷檢測酶PARP-1的分子細(xì)節(jié)。當(dāng)PARP-1受到抑制時被證實(shí)可以有效地對抗癌癥和其他疾病。相關(guān)研究論文在線發(fā)布在5月11日的《科學(xué)》（Science）雜志上。
該研究由來自托馬斯杰斐遜大學(xué)Kimmel癌癥中心生物化學(xué)和分子生物學(xué)系的助理教授ohn M. Pascal博士領(lǐng)導(dǎo)，在研究中揭示了一些可供藥物瞄準(zhǔn)用于終止PARP-1活性的新靶位點(diǎn)，其中包括特化的“鋅指”區(qū)域。

這一研究領(lǐng)域旨在鑒別出更多特異性的PARP-1抑制劑，實(shí)現(xiàn)靶向性抑制，減少潛在的副作用。抑制PARP-1的藥物也被證實(shí)能夠有效治療炎癥和心臟病。

Pascal 博士說：“PARP-1已被確定是一個有價值的靶點(diǎn)，然而它有什么特別之處？在它獲得激活的途徑中什么是真正的薄弱點(diǎn)？我們希望通過確定它的結(jié)構(gòu)和機(jī)械體系更好地了解如何特異性地抑制PARP-1�！�

薄弱點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)是獨(dú)特存在于PARP-1的多結(jié)構(gòu)域接口�，F(xiàn)在研究人員知道PARP-1的多結(jié)構(gòu)域聚合在一起，結(jié)合到了DNA損傷處，這種結(jié)構(gòu)域間的“溝通”為DNA損傷依賴的PARP-1活性所必需。

PARP-1是一種可檢測并對DNA結(jié)構(gòu)斷裂做出響應(yīng)的蛋白質(zhì)。如果PARP-1的活性受到損害，DNA鏈斷裂將無法修復(fù)，而轉(zhuǎn)變?yōu)楦游ｋU的 DNA損傷類型。在正常組織中，一種稱為同源重組的修復(fù)機(jī)制會修復(fù)損傷的DNA。然而在攜帶BRCA突變的癌癥中，例如某些乳腺癌和卵巢癌，同源重組會失活。因此這些癌細(xì)胞便依賴于PARP-1在DNA修復(fù)中發(fā)揮作用。

在更為一般的情況下，DNA損傷藥物結(jié)合抑制PARP‑1可以進(jìn)一步促進(jìn)這些藥物的凋亡活性，幫助阻止腫瘤生長。

如今，正在臨床前和臨床研究中開展測試的大量PARP-1抑制劑均是靶向催化活性位點(diǎn)。然而這種方法存在局限性，因?yàn)樵谝恍┢渌膱?zhí)行重要細(xì)胞功能的PARP樣蛋白中也具有相似的催化位點(diǎn)，因而增高了脫靶效應(yīng)的可能性。

“在我們的PARP-1結(jié)構(gòu)中我們興奮地發(fā)現(xiàn)在可以抑制的蛋白質(zhì)上有一些特化的位點(diǎn)；你可以無需觸及催化活性位點(diǎn)來有效衰減催化活性，”Pascal博士說。

利用X射線晶體學(xué)，研究人員研究了PARP-1組件結(jié)構(gòu)域間的互作，以及它們在結(jié)合到DNA損傷位點(diǎn)中的組合作用。PARP-1/DNA結(jié)構(gòu)揭示出在DNA結(jié)合上形成的結(jié)構(gòu)域內(nèi)聯(lián)系網(wǎng)絡(luò)。研究人員發(fā)現(xiàn)這些結(jié)構(gòu)域必須聚合到一起裝配才能具有催化活性。

Pascal 博士說：“我們的研究表明我們應(yīng)該尋找可以阻止這些結(jié)構(gòu)域聚合到一起的抑制劑。我們篩查的不應(yīng)是催化活性抑制劑，而是可以破壞PARP-1結(jié)構(gòu)域間溝通的抑制劑，轉(zhuǎn)而關(guān)閉催化活性。”

密切關(guān)注這些特化結(jié)構(gòu)域可以激勵設(shè)計出新一類的PARP抑制劑。

Barbara Gerratana在美國國家衛(wèi)生研究院下屬國家綜合醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所負(fù)責(zé)監(jiān)管酶催化研究資金（新研究獲得了部分的資助）。Barbara Gerratana說：“Pascal博士的結(jié)構(gòu)和生化特征揭示出了DNA損傷識別，以及結(jié)構(gòu)域間溝通調(diào)控PARP‑1活性的機(jī)制。這項(xiàng)工作對于了解這一調(diào)控細(xì)胞增殖至關(guān)重要的酶是一個重大的突破，并為癌癥治療提供了一個有潛力的靶點(diǎn)�！�

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豆豆薰兒

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