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【獨(dú)家解讀】CELL: KPC1調(diào)控NF-kB1 p105限制腫瘤生長
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http://www.100biotech.com/index.php?s=/news/details/id/928 NF-kB信號(hào)通路與細(xì)胞增殖、炎癥、生存、變化密切相關(guān)。在NF-kB蛋白家族中，NF-kB p65的作用最為人熟知。當(dāng)p65進(jìn)入核內(nèi)后，可以促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)細(xì)胞生長和腫瘤演化。其中，最為常見的調(diào)控方式是，調(diào)控上游因子IKKα的磷酸化活性，促進(jìn)IKB的磷酸化和泛素化降解過程，從而使p65從與IKB結(jié)合的復(fù)合體中釋放出來，產(chǎn)生活性，促進(jìn)靶基因的轉(zhuǎn)錄。本文根據(jù)近日剛發(fā)表在Cell期刊上的文章，圍繞NF-kB信號(hào)通路的新的調(diào)控方式向您作展開介紹和解讀。 研究發(fā)現(xiàn)，KPC1具有泛素化連接酶活性，可以泛素化調(diào)節(jié)NF-kB1 p105，使之經(jīng)蛋白酶降解，剪切后形成有活性的p50。p50可以促進(jìn)腫瘤抑癌信號(hào)的表達(dá)，而且它的高表達(dá)可以下調(diào)p65，下調(diào)原癌基因的表達(dá)。此外，研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，與人正常組織相比，人腫瘤細(xì)胞中KPC1和p50表達(dá)下調(diào)，說明KPC1可調(diào)控p50而具有抑制癌癥的作用。 1. KPC1具有調(diào)節(jié)p105泛素化的連接酶活性 通過裂解兔網(wǎng)狀細(xì)胞后，將其裂解產(chǎn)物經(jīng)分餾處理，并使用同位素標(biāo)記的p105突變體（p105 S927A，不能被IKKβ磷酸化，也不能被βTreP所泛素化，排除βTreP所導(dǎo)致的泛素化），找到了可以泛素化p105的KPC家族。為了驗(yàn)證KPC能調(diào)節(jié)p105的泛素化，以標(biāo)記的p105為底物，使用野生型和突變型的KPC1進(jìn)行試驗(yàn)，說明KPC1的確可以調(diào)控p105泛素化，且該種調(diào)控方式屬于特異性調(diào)控方式，即使是與p105同源性很高的p100也無法被泛素化。同時(shí)，在免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，KPC1可以和p105結(jié)合，發(fā)生相互作用。說明KPC1很可能通過與P105結(jié)合發(fā)揮泛素連接酶活性，特異性調(diào)控p105泛素化。 2. KPC1可以促進(jìn)p105程序性過程 在使用siRNA的放線菌酮實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，KCP1可以增加p50的產(chǎn)生，即促進(jìn)p105生成p50。同時(shí)在使用野生型和突變型KPC1的實(shí)驗(yàn)中，證明了只有野生型的KPC1可以促進(jìn)p105生成p50。此外免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，IKKβ不能改變p105 S927A與KPC1的結(jié)合，說明p105與KPC1的結(jié)合位點(diǎn)與IKKβ無關(guān)。再者，磷酸化的p105更易被KPC1泛素化，而非未磷酸化的p105。因此KPC1可以與磷酸化的p105結(jié)合發(fā)生相互作用，促進(jìn)p50的產(chǎn)生，該過程不依賴于IKKβ。 3. KPC2在KPC1調(diào)節(jié)p105泛素化和程序化進(jìn)程中的作用 KPC2是異質(zhì)二聚體連接酶復(fù)合物中KPC1的一部分。在以p105為底物加入KPC1后加入KPC2，或者先加入KPC2再加入KPC1的實(shí)驗(yàn)中，結(jié)果顯示KPC2具有去泛素化作用，且能被KPC1所恢復(fù)。它與KPC1泛素化p105的作用是相反的，且不會(huì)影響KPC1的表達(dá)。 4. p105與KPC1相互作用的位點(diǎn) 通過表達(dá)不同片段的p105和構(gòu)建不同的p105突變體，來研究p105和KPC1的結(jié)合位點(diǎn)，研究人員找到了p105上的作用位點(diǎn)——錨蛋白重復(fù)序列C端。 5. KPC1或p50過表達(dá)對(duì)腫瘤生長的抑制作用 因?yàn)閜50可以促進(jìn)腫瘤抑癌基因的表達(dá)，抑制腫瘤生長，且前文中提到KPC1可以通過促進(jìn)p105的泛素化過程而調(diào)控p50的產(chǎn)生，因此研究人員在下一步重點(diǎn)觀察了KPC1或p50對(duì)腫瘤生長的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌細(xì)胞MB-MDA 231、人骨肉瘤細(xì)胞U2OS、人腦星形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤U87-MG中，KPC1過表達(dá)可以顯著抑制克隆形成率，然而突變型的KPC1（無泛素連接酶活性）卻沒有這種抑制效果。說明了KPC1通過其泛素連接酶活性可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長。且敲除p105后，KPC1無法再促進(jìn)p50的產(chǎn)生，也不能抑制腫瘤細(xì)胞的生長。且在動(dòng)物荷瘤實(shí)驗(yàn)中，也說明了這一點(diǎn)。同時(shí)，KPC1處理后，會(huì)導(dǎo)致p65含量減少。因此，KPC1可以通過調(diào)控p105生成p50，同時(shí)也能降低p65的含量，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長。 6. KPC1對(duì)p50靶基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用 盡管KPC1可以通過調(diào)控p105來抑制腫瘤細(xì)胞的生長，但因此而影響到哪些基因的表達(dá)卻在前文中沒有提及，因此下一步研究人員針對(duì)KPC1對(duì)p50靶基因的表達(dá)影響進(jìn)行了進(jìn)一步的研究。通過基因芯片技術(shù)，研究人員檢測了大量與腫瘤細(xì)胞相關(guān)的基因，包括凋亡相關(guān)基因、遷移相關(guān)基因及胞外基質(zhì)相關(guān)基因等都發(fā)生了或上升或下調(diào)的顯著變化。說明了KPC1的確可以調(diào)控p50靶基因的表達(dá)。 7. 人腫瘤、正常組織中KPC1與p50表達(dá)的相關(guān)性 然而，上述實(shí)驗(yàn)皆是在動(dòng)物和細(xì)胞水平上進(jìn)行的，并非以人體中的數(shù)據(jù)為依據(jù)。因此，研究人員又在人體中對(duì)相應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行了檢測，從而為以上得出的結(jié)論提供了更為有力的證據(jù)。通過比較人正常組織和腫瘤組織中KPC1和核內(nèi)p50的蛋白含量，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中KPC1和核內(nèi)p50的含量兼比正常組織少。這驗(yàn)證了上述結(jié)果，即KCP1可以促進(jìn)p105泛素化上調(diào)p50含量，從而抑制原癌基因的表達(dá)。而KPC1下調(diào)則會(huì)有相反的作用，下調(diào)p50，則會(huì)導(dǎo)致癌癥的發(fā)生，所以在腫瘤組織中KPC1和p50的表達(dá)是下調(diào)的。 根據(jù)此項(xiàng)研究，研究人員發(fā)現(xiàn)了可以調(diào)控p105泛素化的新蛋白------KPC1，并發(fā)現(xiàn)了兩者發(fā)生相互作用的位點(diǎn)和調(diào)控機(jī)制。KPC1可以促進(jìn)p105產(chǎn)生p50，促進(jìn)抑癌基因的表達(dá)，從而限制腫瘤細(xì)胞的生長，為腫瘤治療提供了新的研究方向和潛在治療靶點(diǎn)。（來源：百替生物 作者：朱萍亞） 原文摘要： KPC1-Mediated Ubiquitination and Proteasomal Processing of NF-κB1 p105 to p50 Restricts Tumor Growth NF-κB is a key transcriptional regulator involved in inflammation and cell proliferation, survival, and transformation. Several key steps in its activation are mediated by the ubiquitin (Ub) system. One uncharacterized step is limited proteasomal processing of the NF-κB1 precursor p105 to the p50 active subunit. Here, we identify KPC1 as the Ub ligase (E3) that binds to the ankyrin repeats domain of p105, ubiquitinates it, and mediates its processing both under basal conditions and following signaling. Overexpression of KPC1 inhibits tumor growth likely mediated via excessive generation of p50. Also, overabundance of p50 downregulates p65, suggesting that a p50-p50 homodimer may modulate transcription in place of the tumorigenic p50-p65. Transcript analysis reveals increased expression of genes associated with tumor-suppressive signals. Overall, KPC1 regulation of NF-κB1 processing appears to constitute an important balancing step among the stimulatory and inhibitory activities of the transcription factor in cell growth control. 1.jpg |
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2015-07-06 11:48:36, 59.24 K
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