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【已更8月28日】新藥速評(píng)~~老開(kāi)新帖很不好意思，還是每次都更樓就好。 已有12人參與
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8.25 周二 【藥渡新藥速評(píng)】糖尿病藥物新靶點(diǎn)：蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制劑 糖尿�。―M）是一種由于胰島素缺乏或胰島素功能缺陷所致慢性疾病，針對(duì)糖尿病藥物的研發(fā)一直是制藥業(yè)關(guān)注的熱點(diǎn)。 目前， 針對(duì)糖尿病治療的新靶點(diǎn)藥物有： GKA激動(dòng)劑，PTP-1B抑制劑、GPR-40激動(dòng)劑及GPR119激動(dòng)劑等。其中PTP-1B抑制劑在上世紀(jì)末為研發(fā)的熱門靶點(diǎn)，但到目前為止仍未有針對(duì)此靶點(diǎn)的藥物上市。 當(dāng)前在研的PTP-1B抑制劑有：ISI pharmaceuticals公司的ISIS-PTP1BRx已進(jìn)入II期臨床；TransTech Pharma開(kāi)發(fā)的TTP-814也已進(jìn)入I/II 期臨床。 本期微信，藥渡為大家介紹一下PTP-1B的相關(guān)知識(shí)。 蛋白酪氨酸磷酸酶1B(Protein Tyrosine Phosphatase-1 B, PTP-1B)是一種非跨膜蛋白酪氨酸磷酸水解酶，位于胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，與蛋白絡(luò)氨酸激酶（Protein Tyrosine Kinase, PTK）共同維持著絡(luò)氨酸蛋白磷酸化的平衡，參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。 PTP-1B是胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的關(guān)鍵的負(fù)調(diào)節(jié)蛋白，PTP-1B抑制劑通過(guò)阻斷胰島素刺激的胰島素受體（IR）的酪氨酸磷酸化，進(jìn)而影響胰島素受體（IRS-1）的磷酸化，使類胰島素和胰島素增敏，降低血糖。同時(shí)，其能使瘦素信號(hào)增強(qiáng)，誘導(dǎo)脂肪代謝水平升高，體重下降。 PTP1B抑制劑的開(kāi)發(fā)一直受困于兩點(diǎn)： 1、PTP1B抑制劑的細(xì)胞膜的透過(guò)性。PTP1B催化蛋白磷酸水解，其活性位點(diǎn)帶電，所以一般作用于活性位點(diǎn)的化合物都帶電或強(qiáng)極性；而PTP1B又是分布在細(xì)胞膜內(nèi)，帶電或強(qiáng)極性的化合物是無(wú)法通過(guò)細(xì)胞膜而起效的。 2、PTP1B抑制劑的選擇性。PTP1B與其他蛋白磷酸酶如TCPTP高度同源，尤其是活性位點(diǎn)同源性更高達(dá)94%。 所以PTP1B抑制劑的篩選基本上著眼于以上兩點(diǎn)。早期進(jìn)入臨床的如惠氏的ertiprotafib由于臨床效果不佳和毒副作用大而被終止。為了解決膜透過(guò)性和靶點(diǎn)選擇性，人們嘗試尋找作用別構(gòu)位點(diǎn)的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，如Genaera公司的MSI-1436，該藥于2009年前完成了三項(xiàng)I期臨床，但之后并沒(méi)有進(jìn)一步信息更新。ISIS公司反義核酸藥物具有更好的選擇性，先后有ISIS-113715和ISIS-PTPRx進(jìn)入臨床，其中 ISIS-PTPRx最近II期實(shí)驗(yàn)結(jié)果稱其具有良好的耐受性、較好的降糖和控制體重的效果，但是ISIS并沒(méi)有公布數(shù)據(jù)，其含糊其辭的表示也受到業(yè)界和投資人的廣泛質(zhì)疑。 PTP1B抑制劑作為潛在的藥物靶點(diǎn)，自上世紀(jì)末開(kāi)始一度成為全球各大藥企研究的熱點(diǎn)，之后陸續(xù)有藥物進(jìn)入臨床。然而近年來(lái)隨著早期進(jìn)入臨床的藥物相繼失敗或中止研究，以及考慮到PTP1B靶點(diǎn)本身的局限性，被報(bào)道的該靶點(diǎn)研究項(xiàng)目和進(jìn)入臨床的候選藥物越來(lái)越少。PTP1B抑制劑的研究頗具挑戰(zhàn)性，想要在PTP1B這一靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)上有所作為，除了解決上述所說(shuō)藥物開(kāi)發(fā)所面臨的問(wèn)題外，還要承擔(dān)靶點(diǎn)本身所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，包括PTP1B的多靶點(diǎn)性所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)、解除胰島素和瘦素信號(hào)負(fù)調(diào)控對(duì)控制血糖和體重是否足夠有效等。 —————————————————————————————————————— 8月26日 周三 藥渡【新藥速評(píng)】第35期：Flibanserin-FDA批準(zhǔn)的女性“偉哥” 4.webp.jpg ——————————————————————————————————————— 8月27日 周四 糖尿病藥物新靶點(diǎn)：G蛋白偶聯(lián)受體40（GPR40）激動(dòng)劑 糖尿病是世界上發(fā)病率最高的疾病之一，是主要以慢性高血糖為特征的代謝紊亂病。目前，針對(duì)糖尿病的新型治療藥物主要通過(guò)調(diào)節(jié)糖代謝通路來(lái)調(diào)控血糖水平。其中G蛋白偶聯(lián)受體40（GPR40）激動(dòng)劑是糖尿病的新靶點(diǎn)治療方法之一，且迄今為止未有此靶點(diǎn)的藥物上市。 GRP40激動(dòng)劑的研究現(xiàn)狀：臨床I期的藥物有Piramal 公司的P11187和江蘇恒瑞的呋格列泛；臨床II期的藥物有日本煙草公司的JTT-851。 本期微信，藥渡為大家介紹一下GRP40的相關(guān)知識(shí)。 GPR40又稱自由脂肪酸受體1(free fat acid receptor 1, FFAR1)，以體內(nèi)中長(zhǎng)鏈自由脂肪素為配體，促進(jìn)胰島β細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，分泌胰島素，也可促進(jìn)腸道L和K細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和抑胃肽（GIP），從而抑制餐后血糖升高。GPR40激動(dòng)劑通過(guò)激活GPR40受體及上述通路，促進(jìn)胰島素分泌，降低餐后血糖濃度。 研究發(fā)現(xiàn)，GPR40激動(dòng)劑具有以下潛在優(yōu)勢(shì)： 1. 在健康受試者中發(fā)現(xiàn)GPR40激動(dòng)劑組無(wú)低血糖副作用。 因此，GPR40激動(dòng)劑的低血糖風(fēng)險(xiǎn)明顯低于磺酰脲類和格列奈類藥物。 2. GPR40能夠調(diào)節(jié)GLP-1釋放， 而GLP-1在促進(jìn)胰島素分泌的同時(shí)能降低體重及減少β細(xì)胞凋亡。 但GPR40激動(dòng)劑的開(kāi)發(fā)受困于其藥物安全隱患。作為第一個(gè)進(jìn)入臨床的GPR40激動(dòng)劑——安進(jìn)公司的AMG-837止步于臨床I期；武田公司的TAK-87（Fasiglifam hemihydrate）也于2013年12月臨床III期結(jié)果公布后停止該藥的研發(fā)。歸其原因均與藥物肝毒性相關(guān)。江蘇恒瑞的呋格列泛，是一款與TAK-875結(jié)構(gòu)類似的化合物，目前處于臨床I期，不知未來(lái)其能否比TAK-875走得更遠(yuǎn)？ GPR40激動(dòng)劑作為新型的糖尿病靶點(diǎn)治療藥物，目前還處于開(kāi)發(fā)初期。近年來(lái)，AMG-837 、LY2881835 和TAK-875相繼在臨床研究上終止，意味著改善GPR40激動(dòng)劑的肝毒性將成為該藥物研發(fā)中的關(guān)鍵點(diǎn)，而其毒性可能與GPR40激動(dòng)劑較高的親脂性相關(guān)。因此，GPR40 激動(dòng)劑的后續(xù)設(shè)計(jì)和修飾改造，應(yīng)特別注意配體- 親脂性效率（LLE）。應(yīng)在維持化合物活性不變的同時(shí)，對(duì)其進(jìn)行親水性改造，以降低肝毒性。 ——————————————————————————————————————— 8月28日星期五 【藥渡新藥速評(píng)】糖尿病藥物新靶點(diǎn)：G蛋白偶聯(lián)受體119（GPR119）激動(dòng)劑 糖尿病是一種常見(jiàn)的代謝障礙類疾病，目前針對(duì)糖尿病的藥物研發(fā)一直是藥企關(guān)注的熱點(diǎn)。糖尿病的發(fā)生與血液中胰島素相對(duì)或絕對(duì)不足有關(guān)。 近年來(lái)研究表明，部分G蛋白偶聯(lián)受體可通過(guò)刺激胰島β細(xì)胞促進(jìn)胰島素分泌，從而降低血糖。而G蛋白偶聯(lián)受體119（GPR119）就是其中一員，多家跨國(guó)制藥企業(yè)正致力于將GPR119激動(dòng)劑研制成口服的小分子藥物。目前，針對(duì)此靶點(diǎn)的藥物僅處于臨床研究階段：Daiichi Sankyo的DS-8500，CymaBay的SAR-260093，GSK的GSK-1292263A，Roche的MAR-701以及Rhizen的RP-9056均處于臨床II期階段。 本期微信，藥渡為大家介紹GRP119的相關(guān)知識(shí)。 GPR119受體是G蛋白偶聯(lián)受體超家族中的一員，能與油�；掖减０罚∣EA）、十八烯酸單甘油酯（2OG）和大麻素結(jié)合，促進(jìn)體內(nèi)GLP-1和GIP水平，使胰島β細(xì)胞增殖，促進(jìn)胰島素分泌， 降低食欲，延遲胃排空， 從而使葡萄糖依賴的刺激胰島素釋放增加，降血糖的同時(shí)抑制食欲和減輕體重。 GPR119激動(dòng)劑作為一種新型作用機(jī)制的抗糖尿病藥物，具有以下潛在的優(yōu)劣勢(shì)：1. 根據(jù)臨床I期實(shí)驗(yàn)顯示，其能顯著降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)。2. GPR119激動(dòng)劑具有高親脂性，此性質(zhì)易導(dǎo)致藥物產(chǎn)生細(xì)胞毒性，引發(fā)生物安全性問(wèn)題。 從2003年第一個(gè)GPR119靶點(diǎn)藥物專利申請(qǐng)開(kāi)始，針對(duì)此靶點(diǎn)的藥物申請(qǐng)呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)。截止2014年，已有GPR119靶點(diǎn)藥物專利156項(xiàng)。但迄今為止，GPR119激動(dòng)劑的研發(fā)道路并非一帆風(fēng)順。Arena的AR-231453和Astellas的PSN-119-1均于臨床I期階段，暫停研究。 GPR119激動(dòng)劑研發(fā)的終止與其高親脂性引發(fā)的毒性相關(guān)。因此，后續(xù)GPR119激動(dòng)劑在設(shè)計(jì)及研發(fā)時(shí)，應(yīng)在保證藥效的同時(shí)注重其結(jié)構(gòu)的改造，注意配體-親脂性效率（LLE），降低其親脂性，確保藥物的安全性。 [ Last edited by huijie001 on 2015-8-28 at 08:41 ] 【藥渡新藥速評(píng)】第36期：Ripasudil-日本批準(zhǔn)的Rho激酶抑制劑，用于治療青光眼 1.webp.jpg 2.webp.jpg 3.webp.jpg 4.webp.jpg 5.webp.jpg [ Last edited by huijie001 on 2015-9-2 at 10:00 ] |
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