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【已更8月28日】新藥速評~~老開新帖很不好意思，還是每次都更樓就好。 已有12人參與
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8.25 周二 【藥渡新藥速評】糖尿病藥物新靶點：蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制劑 糖尿�。―M）是一種由于胰島素缺乏或胰島素功能缺陷所致慢性疾病，針對糖尿病藥物的研發(fā)一直是制藥業(yè)關注的熱點。 目前， 針對糖尿病治療的新靶點藥物有： GKA激動劑，PTP-1B抑制劑、GPR-40激動劑及GPR119激動劑等。其中PTP-1B抑制劑在上世紀末為研發(fā)的熱門靶點，但到目前為止仍未有針對此靶點的藥物上市。 當前在研的PTP-1B抑制劑有：ISI pharmaceuticals公司的ISIS-PTP1BRx已進入II期臨床；TransTech Pharma開發(fā)的TTP-814也已進入I/II 期臨床。 本期微信，藥渡為大家介紹一下PTP-1B的相關知識。 蛋白酪氨酸磷酸酶1B(Protein Tyrosine Phosphatase-1 B, PTP-1B)是一種非跨膜蛋白酪氨酸磷酸水解酶，位于胞漿內質網，與蛋白絡氨酸激酶（Protein Tyrosine Kinase, PTK）共同維持著絡氨酸蛋白磷酸化的平衡，參與細胞信號轉導。 PTP-1B是胰島素信號轉導通路中的關鍵的負調節(jié)蛋白，PTP-1B抑制劑通過阻斷胰島素刺激的胰島素受體（IR）的酪氨酸磷酸化，進而影響胰島素受體（IRS-1）的磷酸化，使類胰島素和胰島素增敏，降低血糖。同時，其能使瘦素信號增強，誘導脂肪代謝水平升高，體重下降。 PTP1B抑制劑的開發(fā)一直受困于兩點： 1、PTP1B抑制劑的細胞膜的透過性。PTP1B催化蛋白磷酸水解，其活性位點帶電，所以一般作用于活性位點的化合物都帶電或強極性；而PTP1B又是分布在細胞膜內，帶電或強極性的化合物是無法通過細胞膜而起效的。 2、PTP1B抑制劑的選擇性。PTP1B與其他蛋白磷酸酶如TCPTP高度同源，尤其是活性位點同源性更高達94%。 所以PTP1B抑制劑的篩選基本上著眼于以上兩點。早期進入臨床的如惠氏的ertiprotafib由于臨床效果不佳和毒副作用大而被終止。為了解決膜透過性和靶點選擇性，人們嘗試尋找作用別構位點的非競爭性抑制劑，如Genaera公司的MSI-1436，該藥于2009年前完成了三項I期臨床，但之后并沒有進一步信息更新。ISIS公司反義核酸藥物具有更好的選擇性，先后有ISIS-113715和ISIS-PTPRx進入臨床，其中 ISIS-PTPRx最近II期實驗結果稱其具有良好的耐受性、較好的降糖和控制體重的效果，但是ISIS并沒有公布數據，其含糊其辭的表示也受到業(yè)界和投資人的廣泛質疑。 PTP1B抑制劑作為潛在的藥物靶點，自上世紀末開始一度成為全球各大藥企研究的熱點，之后陸續(xù)有藥物進入臨床。然而近年來隨著早期進入臨床的藥物相繼失敗或中止研究，以及考慮到PTP1B靶點本身的局限性，被報道的該靶點研究項目和進入臨床的候選藥物越來越少。PTP1B抑制劑的研究頗具挑戰(zhàn)性，想要在PTP1B這一靶點的開發(fā)上有所作為，除了解決上述所說藥物開發(fā)所面臨的問題外，還要承擔靶點本身所帶來的風險，包括PTP1B的多靶點性所帶來的風險、解除胰島素和瘦素信號負調控對控制血糖和體重是否足夠有效等。 —————————————————————————————————————— 8月26日 周三 藥渡【新藥速評】第35期：Flibanserin-FDA批準的女性“偉哥” 4.webp.jpg ——————————————————————————————————————— 8月27日 周四 糖尿病藥物新靶點：G蛋白偶聯受體40（GPR40）激動劑 糖尿病是世界上發(fā)病率最高的疾病之一，是主要以慢性高血糖為特征的代謝紊亂病。目前，針對糖尿病的新型治療藥物主要通過調節(jié)糖代謝通路來調控血糖水平。其中G蛋白偶聯受體40（GPR40）激動劑是糖尿病的新靶點治療方法之一，且迄今為止未有此靶點的藥物上市。 GRP40激動劑的研究現狀：臨床I期的藥物有Piramal 公司的P11187和江蘇恒瑞的呋格列泛；臨床II期的藥物有日本煙草公司的JTT-851。 本期微信，藥渡為大家介紹一下GRP40的相關知識。 GPR40又稱自由脂肪酸受體1(free fat acid receptor 1, FFAR1)，以體內中長鏈自由脂肪素為配體，促進胰島β細胞Ca2+內流，分泌胰島素，也可促進腸道L和K細胞分泌胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和抑胃肽（GIP），從而抑制餐后血糖升高。GPR40激動劑通過激活GPR40受體及上述通路，促進胰島素分泌，降低餐后血糖濃度。 研究發(fā)現，GPR40激動劑具有以下潛在優(yōu)勢： 1. 在健康受試者中發(fā)現GPR40激動劑組無低血糖副作用。 因此，GPR40激動劑的低血糖風險明顯低于磺酰脲類和格列奈類藥物。 2. GPR40能夠調節(jié)GLP-1釋放， 而GLP-1在促進胰島素分泌的同時能降低體重及減少β細胞凋亡。 但GPR40激動劑的開發(fā)受困于其藥物安全隱患。作為第一個進入臨床的GPR40激動劑——安進公司的AMG-837止步于臨床I期；武田公司的TAK-87（Fasiglifam hemihydrate）也于2013年12月臨床III期結果公布后停止該藥的研發(fā)。歸其原因均與藥物肝毒性相關。江蘇恒瑞的呋格列泛，是一款與TAK-875結構類似的化合物，目前處于臨床I期，不知未來其能否比TAK-875走得更遠？ GPR40激動劑作為新型的糖尿病靶點治療藥物，目前還處于開發(fā)初期。近年來，AMG-837 、LY2881835 和TAK-875相繼在臨床研究上終止，意味著改善GPR40激動劑的肝毒性將成為該藥物研發(fā)中的關鍵點，而其毒性可能與GPR40激動劑較高的親脂性相關。因此，GPR40 激動劑的后續(xù)設計和修飾改造，應特別注意配體- 親脂性效率（LLE）。應在維持化合物活性不變的同時，對其進行親水性改造，以降低肝毒性。 ——————————————————————————————————————— 8月28日星期五 【藥渡新藥速評】糖尿病藥物新靶點：G蛋白偶聯受體119（GPR119）激動劑 糖尿病是一種常見的代謝障礙類疾病，目前針對糖尿病的藥物研發(fā)一直是藥企關注的熱點。糖尿病的發(fā)生與血液中胰島素相對或絕對不足有關。 近年來研究表明，部分G蛋白偶聯受體可通過刺激胰島β細胞促進胰島素分泌，從而降低血糖。而G蛋白偶聯受體119（GPR119）就是其中一員，多家跨國制藥企業(yè)正致力于將GPR119激動劑研制成口服的小分子藥物。目前，針對此靶點的藥物僅處于臨床研究階段：Daiichi Sankyo的DS-8500，CymaBay的SAR-260093，GSK的GSK-1292263A，Roche的MAR-701以及Rhizen的RP-9056均處于臨床II期階段。 本期微信，藥渡為大家介紹GRP119的相關知識。 GPR119受體是G蛋白偶聯受體超家族中的一員，能與油�；掖减０罚∣EA）、十八烯酸單甘油酯（2OG）和大麻素結合，促進體內GLP-1和GIP水平，使胰島β細胞增殖，促進胰島素分泌， 降低食欲，延遲胃排空， 從而使葡萄糖依賴的刺激胰島素釋放增加，降血糖的同時抑制食欲和減輕體重。 GPR119激動劑作為一種新型作用機制的抗糖尿病藥物，具有以下潛在的優(yōu)劣勢：1. 根據臨床I期實驗顯示，其能顯著降低低血糖風險。2. GPR119激動劑具有高親脂性，此性質易導致藥物產生細胞毒性，引發(fā)生物安全性問題。 從2003年第一個GPR119靶點藥物專利申請開始，針對此靶點的藥物申請呈現逐年升高的趨勢。截止2014年，已有GPR119靶點藥物專利156項。但迄今為止，GPR119激動劑的研發(fā)道路并非一帆風順。Arena的AR-231453和Astellas的PSN-119-1均于臨床I期階段，暫停研究。 GPR119激動劑研發(fā)的終止與其高親脂性引發(fā)的毒性相關。因此，后續(xù)GPR119激動劑在設計及研發(fā)時，應在保證藥效的同時注重其結構的改造，注意配體-親脂性效率（LLE），降低其親脂性，確保藥物的安全性。 [ Last edited by huijie001 on 2015-8-28 at 08:41 ] 【藥渡新藥速評】第36期：Ripasudil-日本批準的Rho激酶抑制劑，用于治療青光眼 1.webp.jpg 2.webp.jpg 3.webp.jpg 4.webp.jpg 5.webp.jpg [ Last edited by huijie001 on 2015-9-2 at 10:00 ] |
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9樓2015-08-29 00:30:15
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