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新手已上路木蟲 (職業(yè)作家)
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維生素C引導的特定突變癌細胞氧化死亡 已有3人參與
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11月5日，《Science》雜志發(fā)表一項研究，來自威爾康奈爾醫(yī)學院，冷泉港實驗室，塔夫茨醫(yī)學中心，哈佛醫(yī)學院和約翰·霍普金斯kimmel癌癥中心的研究者發(fā)現(xiàn)，高劑量的維生素C -大約相當于300個橘子的量，在細胞培養(yǎng)環(huán)境里和小鼠里損壞了KRAS和BRAF突變造成的結(jié)直腸癌的生長。這項發(fā)現(xiàn)可能會導致新的治療方法的發(fā)展，并提供關(guān)鍵的見解，誰將最受益于他們。根據(jù)一項新的研究從威爾康奈爾醫(yī)學調(diào)查：高水平的維生素C能在細胞培養(yǎng)環(huán)境里和小鼠上殺死某些類型的結(jié)腸直腸癌,。研究結(jié)果表明科學家可以利用一天維生素C開發(fā)有針對性的治療。威爾康奈爾醫(yī)學院的Lewis Cantley研究組博士后Jihye Yun為論文第一作者，Lewis Cantley研究員為論文通訊作者。 結(jié)直腸癌是美國第三大常見的疾病，每年約有93090新病例。大約一半的案例是KRAS和BRAF基因突變造成的，這種突變形式造成的疾病(對人體)更具有侵略性以及當前的治療或化療對疾病沒有效果。 “我們的發(fā)現(xiàn)為探索維生素C治療KRAS和BRAF突變形成的結(jié)直腸癌治療提供了機械原理，”資深作者Lewis Cantley博士說，同時是他也是桑德拉和愛德華·梅爾癌癥中心的負責人和瑪格麗特·赫爾曼·科爾威爾康奈爾醫(yī)學腫瘤學研究的教授。 傳統(tǒng)觀點認為，維生素D能提高身體健康，部分原因是因為它可以作為一種抗氧化劑，防止或延緩某些類型的細胞損傷。然而，Cantley博士和他的同事們發(fā)現(xiàn)，相反的是真實的關(guān)于大劑量維生素C的治療的影響，對的KRAS和BRAF突變形成的結(jié)直腸癌，就恰恰發(fā)生在對這些癌細胞的誘導氧化上。 在富氧環(huán)境如人的動脈，維生素C的含量，也叫抗壞血酸，為氧化并轉(zhuǎn)化為一種新的化合物稱為脫氫抗壞血酸(DHA)�？茖W家們已經(jīng)知道了一陣時間有特定的膜蛋白，稱為葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT1，使葡萄糖和DHA進入細胞，這個細胞活動不提供抗壞血酸。但人們不清楚的DHA進入細胞的作用。 在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，DHA的作用就像一個木馬。一旦進入細胞內(nèi)，癌細胞里面的天然抗氧化劑試圖將DHA轉(zhuǎn)變回抗壞血酸;在這個過程中，這些抗氧化劑枯竭同時細胞因氧化應激而死亡。 “雖然許多正常細胞也表達GLUT1，KRAS突變和BRAF突變的癌細胞通常有更高水平的GLUT1表達，因為他們需要一個高速率的葡萄糖攝取為了生存和成長”Cantley博士說。”同時，KRAS和BRAF突變的細胞比正常細胞產(chǎn)生更多的活性氧物種，因此為了生存需要更多的抗氧化劑。這些特征的結(jié)合使得這些癌細胞比正常細胞或其他類型的癌細胞DHA更容易受到傷害。” 雖然博士Cantley警告說，這些結(jié)果需要在人體臨床試驗進行評價，但臨床前研究結(jié)果可能提供一個新的有前途的KRAS或BRAF基因突變形成的癌癥治療策略，也許作為綜合治療的一部分。研究人員說，他們的研究可能會導致新的生物標志物的發(fā)展，可以幫助醫(yī)生確定誰將最受益于這種治療方法。這些見解，也可能有其他難以治療的高水平表達GLUT1轉(zhuǎn)運體的癌癥造成影響，如腎細胞癌，膀胱癌和胰腺癌。 維生素C在除了其反或促氧化作用對細胞功能的多方面的影響，所以這是對大劑量維生素C對正常免疫細胞的影響的一項重要研究，Cantley博士的實驗室的博士后研究員、論文第一作者Jihye Yun博士說。 “肯定是需要進一步的研究擴大我們對這些過程的理解。但現(xiàn)在我們既然已經(jīng)知道的這個機制，我們可以明智地利用知識來獲得想要的效果“她說。 “這不是一個治療，沒有了解你的腫瘤內(nèi)部發(fā)生了什么就是在盲目地漫步”博士Cantley說。 劑量建議還需要確定。治療效果可能需要靜脈注射，因為口服劑量在腸道中不能有效地吸收，需要以達到高血藥濃度的維生素D引發(fā)癌細胞的毒性。最近的一期人類臨床試驗測試表明，靜脈輸液在劑量的維生素C,轉(zhuǎn)化為類似水平的血清作為坎特老鼠試驗有很好的安全配置文件。 我們希望我們的研究能讓科學界重新審視這個安全、廉價的天然分子和刺激基礎(chǔ)和臨床研究關(guān)于維生素C作為癌癥治療的方法”Jihye Yun博士說。 原文鏈接： Vitamin C selectively kills KRAS and BRAF mutant colorectal cancer cells by targeting GAPDH 原文摘要： More than half of human colorectal cancers (CRCs) carry either KRAS or BRAF mutations, and are often refractory to approved targeted therapies. We report that cultured CRC cells harboring KRAS or BRAFmutations are selectively killed when exposed to high levels of vitamin C. This effect is due to increased uptake of the oxidized form of vitamin C, dehydroascorbate (DHA), via the GLUT1 glucose transporter. Increased DHA uptake causes oxidative stress as intracellular DHA is reduced to vitamin C, depleting glutathione. Thus, ROS accumulates and inactivates glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (GAPDH). Inhibiting GAPDH in highly glycolytic KRAS or BRAF mutant cells leads to an energetic crisis and cell death not seen in KRAS and BRAF wild-type cells. High-dose vitamin C impaired tumor growth in Apc/KrasG12Dmutant mice. These results provide a mechanistic rationale for exploring the therapeutic use of vitamin C forCRCs with KRAS or BRAF mutations. |
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3樓2015-11-26 21:09:56
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5樓2015-11-27 21:39:44
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