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新手已上路木蟲(chóng) (職業(yè)作家)
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施一公院士凋亡研究取得新成果
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清華大學(xué)的施一公（Yigong Shi）教授是國(guó)際著名的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家，在細(xì)胞凋亡、大分子機(jī)器、膜蛋白研究領(lǐng)域占據(jù)國(guó)際領(lǐng)先地位。曾榮獲國(guó)際賽克勒生物物理學(xué)獎(jiǎng)、香港求是基金會(huì)杰出科學(xué)家獎(jiǎng)、談家楨生命科學(xué)終身成就獎(jiǎng)、瑞典皇家科學(xué)院愛(ài)明諾夫獎(jiǎng)等多個(gè)國(guó)內(nèi)外大獎(jiǎng)。2008年施一公放棄國(guó)外的優(yōu)厚條件選擇回國(guó)，在Nature、Science等國(guó)際頂級(jí)期刊上發(fā)表了多篇論文，同時(shí)他也搭建起了以清華大學(xué)為中心的人才引入橋梁�，F(xiàn)擔(dān)任中國(guó)科學(xué)院院士、美國(guó)科學(xué)院外籍院士和美國(guó)藝術(shù)與科學(xué)院外籍院士。 十一月五日，施一公院士課題組在國(guó)際權(quán)威刊物《Genes & Development》發(fā)表一項(xiàng)最新研究成果，題為“Atomic structure of the apoptosome: mechanism of cytochrome c- and dATP-mediated activation of Apaf-1”。在這項(xiàng)研究中，研究人員通過(guò)單粒子的低溫EM分析，在3.8 Å的原子級(jí)分辨率上，確定了一個(gè)完整的哺乳動(dòng)物凋亡體Apaf-1的三維結(jié)構(gòu)。 程序性細(xì)胞死亡（細(xì)胞凋亡），對(duì)于多細(xì)胞生物發(fā)育和組織動(dòng)態(tài)平衡，是必不可少的。細(xì)胞凋亡是由引發(fā)劑和效應(yīng)物caspase的連續(xù)激活進(jìn)行的。效應(yīng)物caspase的主要功能——比如哺乳動(dòng)物的caspase-3，是通過(guò)對(duì)維持生命的蛋白造成眾多裂口而殺死細(xì)胞。另一方面，引發(fā)劑caspase的主要作用，是切割從而激活特異性效應(yīng)物caspase。 在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，引發(fā)劑caspase-9負(fù)責(zé)caspase-3的激活。引發(fā)劑caspase的自動(dòng)催化激活，主要依賴于一個(gè)特定的多蛋白復(fù)合物。對(duì)于caspase-9來(lái)說(shuō)，這個(gè)多蛋白復(fù)合物被稱(chēng)為凋亡體，包括凋亡蛋白酶激活因子1（Apaf-1）和細(xì)胞色素c（CytC）之間的一個(gè)異二聚體的七個(gè)拷貝。因?yàn)閏aspase-9對(duì)于大多數(shù)已知形式的內(nèi)凋亡是必不可少的，因此，闡明其激活機(jī)制，一直是程序性細(xì)胞死亡機(jī)理研究的中心任務(wù)。實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的第一步，是闡明凋亡體裝配的機(jī)制。 在正常的哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，Apaf-1作為一個(gè)ADP結(jié)合的自動(dòng)抑制單體而存在。為了響應(yīng)各種形式的內(nèi)在細(xì)胞死亡刺激，CytC從線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)中，在那里CytC結(jié)合單體Apaf-1，并為齊聚反應(yīng)做好準(zhǔn)備。ADP通過(guò)dATP或ATP的替換，可導(dǎo)致顯著的構(gòu)象變化，從而使Apaf-1形成一個(gè)有活性的heptameric凋亡體。只有激活的凋亡體才能夠促進(jìn)caspase-9的自動(dòng)催化激活。CytC如何與Apaf-1相互作用？這些相互作用如何促進(jìn)核苷酸交換和Apaf-1的齊聚反應(yīng)？凋亡體介導(dǎo)的caspase-9激活的機(jī)制是什么？盡管經(jīng)過(guò)了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)恼{(diào)查研究，但這些問(wèn)題一直都是神秘的。 已有研究在9.5和21 Å范圍的分辨率上，闡明了Apaf-1凋亡體的低溫電子顯微鏡（cryo-EM）結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)允許單個(gè)結(jié)構(gòu)域的布局，但不能解釋控制凋亡體功能的特異性相互作用。單體的、ADP結(jié)合的Apaf-1的X射線結(jié)構(gòu)，為Apaf-1自動(dòng)抑制的基礎(chǔ)，提供了一個(gè)原子的視圖�？傊�，這些結(jié)構(gòu)觀測(cè)提出了一個(gè)推測(cè)性模型，可描繪凋亡體的組裝。但是，這個(gè)模型的EM結(jié)構(gòu)分辨率相對(duì)較低，缺乏支持性的生化數(shù)據(jù)。 在這項(xiàng)研究中，研究人員通過(guò)單粒子的低溫電子顯微鏡（cryo-EM），確定了一個(gè)完整的哺乳動(dòng)物凋亡體的原子結(jié)構(gòu)（3.8 Å分辨率）。結(jié)構(gòu)分析連同結(jié)構(gòu)引導(dǎo)的生化表征，揭示了細(xì)胞色素c如何通過(guò)與WD40重復(fù)的特異性相互作用，而解除Apaf-1的自動(dòng)抑制。與自動(dòng)抑制的Apaf-1的結(jié)構(gòu)對(duì)比，揭示了dATP結(jié)合如何觸發(fā)一系列的構(gòu)象變化，從而導(dǎo)致凋亡體的形成�？偠灾�，這些研究結(jié)果，闡釋了細(xì)胞色素c和dATP介導(dǎo)的Apaf-1激活的分子機(jī)制。 |
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