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新手已上路木蟲(chóng) (職業(yè)作家)
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培育功能性人類肝細(xì)胞
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在發(fā)布于著名期刊《自然生物技術(shù)》（Nature Biotechnology）上的一項(xiàng)新研究中，由耶路撒冷希伯來(lái)大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)國(guó)際研究小組描述了在實(shí)驗(yàn)室中培育人類肝細(xì)胞的一項(xiàng)新技術(shù)。這一突破性的成果將幫助推動(dòng)從研究藥物毒性到構(gòu)建出生物人工肝來(lái)支持等待移植的患者等許多的肝臟相關(guān)研究和應(yīng)用。 肝臟是人體最大的內(nèi)臟器官，是完成代謝的主要部位。人類肝臟的85%是由肝細(xì)胞構(gòu)成——制藥行業(yè)常利用這些細(xì)胞來(lái)研究肝毒性、藥物清除率和藥物間的互作。它們還在臨床上用于細(xì)胞治療以糾正遺傳缺陷，逆轉(zhuǎn)肝硬化，或支持佩戴肝輔助設(shè)備的患者（延伸閱讀：知名華人干細(xì)胞科學(xué)家Nature發(fā)布突破性成果 ）。 令人遺憾的是，盡管在人體內(nèi)肝臟可以迅速地再生，這些細(xì)胞一旦離開(kāi)人體便會(huì)很快喪失這種增殖能力。盡管研究人員一直設(shè)法嘗試在實(shí)驗(yàn)室中擴(kuò)增人類肝細(xì)胞，到目前為止也只是生成了一些幾乎沒(méi)有代謝功能的永生癌細(xì)胞。人類肝細(xì)胞供應(yīng)匱乏及無(wú)法在不丟失功能的條件下擴(kuò)增肝細(xì)胞，成為了科學(xué)、臨床和藥物開(kāi)發(fā)一個(gè)主要的瓶頸。 為了解決這一問(wèn)題，耶路撒冷希伯來(lái)大學(xué)Alexander Grass中心主任Yaakov Nahmias教授，與德國(guó)Upcyte Technologies GmbH公司的科學(xué)家們合作，開(kāi)發(fā)出了一種新方法在實(shí)驗(yàn)室中擴(kuò)增人類肝細(xì)胞的數(shù)量，且不會(huì)讓它們喪失獨(dú)特的代謝功能。 基于德國(guó)癌癥研究中心(DKFZ)的早期人類乳頭瘤病毒(HPV)研究工作，該研究小組證實(shí)弱表達(dá)HPV E6和E7蛋白可以解除肝細(xì)胞的細(xì)胞周期阻滯，使得它們能夠響應(yīng)腫瘤抑制素（OSM）發(fā)生增殖。IL-6超家族參與了肝臟再生，OSM是這一超家族中的一員。盡管過(guò)去的研究導(dǎo)致了肝細(xì)胞失控性增殖，將肝細(xì)胞轉(zhuǎn)變成了幾乎沒(méi)有代謝功能的腫瘤細(xì)胞，研究人員小心地挑選出了只響應(yīng)OSM增殖的人類肝細(xì)胞克隆。OSM刺激導(dǎo)致了細(xì)胞增殖，細(xì)胞的倍增時(shí)間為33-49小時(shí)。除去OSM可在4天內(nèi)使得生長(zhǎng)停滯、肝細(xì)胞分化。這種稱作為upcyte©過(guò)程的方法使得人類肝細(xì)胞完成了35次群體倍增，由單個(gè)人類分離肝細(xì)胞生成了1015個(gè)細(xì)胞。相比之下，從健康器官中只能分離出109的細(xì)胞 Joris Braspenning博士說(shuō)：“這一方法是革命性的。它的優(yōu)勢(shì)在于我們能夠生成來(lái)自多位供者的肝細(xì)胞，使得能夠研究患者之間的變異和特異質(zhì)肝毒性�！� 研究小組生成了來(lái)自不同的種族背景的肝細(xì)胞系，這些細(xì)胞不僅可以連續(xù)傳代，還以與原代人類肝細(xì)胞相同的水平維持了CYP450活性、表皮極化和蛋白質(zhì)表達(dá)。重要的是，這些增殖肝細(xì)胞對(duì)23種不同的藥物顯示出與原代人類肝細(xì)胞完全相同的毒理學(xué)反應(yīng)。 論文的主要作者Nahmias教授說(shuō)：“這是肝臟研究的圣杯。我們的技術(shù)將使得成千上萬(wàn)的實(shí)驗(yàn)室能夠用當(dāng)前成本一小部分研究脂肪肝病、病毒性肝炎、藥物毒性和肝癌。”Nahmias指出，遺傳改造使得無(wú)法利用這些細(xì)胞來(lái)進(jìn)行移植，“但我們有可能為生物人工肝項(xiàng)目找到理想的細(xì)胞來(lái)源�！� |
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