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海洋活性多肽的研究進(jìn)展
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海洋天然生物活性物質(zhì)是現(xiàn)代生物學(xué)研究的熱點(diǎn) ,而天然海洋活性多肽是海洋活性物質(zhì)研究的重要組成部分。由于海洋生物的生活環(huán)境與陸地生物迥異 ,海洋生物具有多樣性、復(fù)雜性和特殊性 ,從而使源于其中的海洋天然產(chǎn)物與陸地天然產(chǎn)物不同 ,這為尋找新的天然活性物質(zhì)提供了豐富的物質(zhì)來(lái)源。生物活性多肽是具有特殊生理活性的肽類 ,按其來(lái)源可分為天然存在的活性肽、蛋白酶解活性肽以及化學(xué)合成的活性肽。自 1902 年 , 倫敦大學(xué)醫(yī)學(xué)院的 Bayliss 和 Starling 第一次發(fā)現(xiàn)活性多肽物質(zhì) ———促胰液素以來(lái) ,人們對(duì)多肽的研究逐漸深入 ,并且發(fā)現(xiàn)了數(shù)萬(wàn)種的生物活性多肽 ,其中有近百種多肽作為藥物進(jìn)行生產(chǎn)。為人類抵御疾病作出了重大貢獻(xiàn)。 從目前研究的情況來(lái)看 ,海洋天然活性多肽的研究主要集中在海綿、芋螺、�？�、海藻等少數(shù)幾種海洋生物中。作用也十分明確: 抗腫瘤、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等。盡管大量的活性多肽已經(jīng)從海洋生物中分離得到 ,但其中僅有少部分可作為藥品進(jìn)行開(kāi)發(fā)進(jìn)入市場(chǎng) ,相當(dāng)多的新化合物作為先導(dǎo)化合物 ,為新藥的研究提供線索;還有一些海洋活性多肽在生物體內(nèi)的含量很少 ,所以在其生理活性和結(jié)構(gòu)確定后 ,采用全合成和固相合成的技術(shù)實(shí)現(xiàn)其產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。本文就近年來(lái)海洋活性多肽的研究進(jìn)展作一綜述。 1 .天然存在的海洋活性多肽 近年來(lái) ,許多科學(xué)家致力于從深海細(xì)菌、真菌、微藻以及海洋軟體動(dòng)物中分離活性肽 ,并且取得了很大進(jìn)展。這些活性肽結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣 ,參與生物體的重要生命活動(dòng) ,具有重要的基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用價(jià)值 ,是一類非常重要的新藥來(lái)源。 1 . 1 抗菌肽 有些生物體在受到外界環(huán)境刺激時(shí)產(chǎn)生大量具有抗菌活性的陽(yáng)離子多肽 ,從而使其具有天然免疫力。目前 ,已有百余種抗菌肽被分離 ,有些抗菌肽不僅具有很強(qiáng)的殺菌能力 ,還能殺死腫瘤細(xì)胞。這些海洋多肽類化合物的發(fā)現(xiàn)為尋找新的抗生素提供了線索。 1 . 2 抗腫瘤多肽 許多存在于海洋生物體內(nèi)的化合物具有顯著的細(xì)胞活性 ,為尋找抗腫瘤藥物開(kāi)辟了新徑。1987 年 ,Pettit 等首次從海兔( Dol abell a au ricu2l aria) 體內(nèi)分離得到由 4 個(gè)氨基酸組成的線性小肽Dolastatin 10[ 8 9 ] ,該化合物通過(guò)抑制微管聚合 ,對(duì)人乳腺癌、非小細(xì)胞性肺癌有顯著療效 ,具有良好的前景。目前 ,美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI) 與基諾藥廠( Knoll) 合作 ,該藥正進(jìn)入臨床 I 期研究階段[10 ] 。近幾年 ,Dolas 1 . 3 抗病毒多肽 1999 年 , Paul W , Ford 等從新 幾內(nèi)亞海域采集的海綿 ( T heonell a m i rabilis andT heonell a sw i nhoei ) 分離得到 4 種新化合物Papuamides A ,B ,C ,D ,均為環(huán)狀縮醛肽 ,并且是首次發(fā) 現(xiàn)分子結(jié)構(gòu)中含有 32羥基亮氨酸和同型脯氨酸殘基的海洋活性多肽。Papuamides A , B 能夠抑制體內(nèi)由HIV2 ⅠRF引起的 T2淋巴細(xì)胞感染 ,在體外的有效濃度EC50為3 . 6ng. mL - 1 ,Papuamides A 對(duì)癌細(xì)胞也具有細(xì)胞毒性 ,其 IC50為 75ng. mL - 1 。 2001 年 ,Mohammad A. Rashid. [ 23 ] 等從印度尼西亞海綿 ( S i donops m icrospi nosa) 中分離得到一種新型的環(huán)狀縮醛肽 Microspisamide ,由 13 個(gè)氨基酸殘基組 成 ,其中含有一個(gè)β2OH2Br Phe 殘基 ,這是以前所的現(xiàn)的海洋多肽中從未見(jiàn)過(guò)的。該化合物能夠抑制由HIV2 Ⅰ感染引起的細(xì)胞病變。 1 . 4 肽類毒素 海洋生物中存在種類眾多的肽類毒素 ,這些毒素性質(zhì)獨(dú)特 ,在生物醫(yī)學(xué)、分子生物學(xué)的研究和應(yīng)用方面有廣闊的前景。目前研究較多的有芋螺毒素、�？舅� ,其它的海洋生物毒素如水母毒素、章魚(yú)毒素、海膽毒素、海蛇毒素、海兔毒素、微囊藻素等報(bào)道的較少。 芋螺毒素( Conotoxin CTX) 是一類有10～30 余個(gè)氨基酸殘基組成的小肽 ,含有 2 對(duì)或 3 二硫鍵 , 迄今發(fā)現(xiàn)的最小核酸編碼的動(dòng)物神經(jīng)肽毒素。芋螺毒素結(jié)合在神經(jīng)和肌肉的受體上 ,具有高親和力和高度專一的特點(diǎn) ,是神經(jīng)科學(xué)十分有效的探針。臨床上用作特異診斷試劑 ,作為鎮(zhèn)痛藥具有療效確切、不成癮的 特點(diǎn)。多種芋螺毒素已申請(qǐng)國(guó)家專利。1998 年 , Eng2 land 等從地紋芋螺 ( Con us geographus ) 中分離得到δ2 CTX GV ⅢA ,它是富含 Gly 和 Thr 的 41 肽 ,是迄今發(fā)現(xiàn)的芋螺毒素中分子最大的一個(gè)。進(jìn)一步的研究表 明第34 位為極為罕見(jiàn)的L262Br2色氨酸 ,是該毒素的功能決定因子。 A EX Ⅲ與經(jīng)典的 3 種類型有較大不同 ,代表著新穎結(jié)構(gòu)類型的�？舅囟嚯�。�？舅刂饕禺惤Y(jié)合在心臟 Na + 通道上 ,是一類非常有價(jià)值的鈉通道研究工具藥。 |
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