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多肽類藥的不穩(wěn)定性
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生物技術越來越走在前沿，多肽作為藥物在臨床上的應用也越來越廣泛，相應的制劑學研究也日益受到重視。與傳統(tǒng)的小分子有機藥物相比，多肽具有穩(wěn)定性差，那我們就來講下多肽有哪些不穩(wěn)定和如何提高多肽穩(wěn)定的途徑。 1 多肽的穩(wěn)定性研究 1.1 引起多肽不穩(wěn)定的原因 （1）脫酰胺反應 在脫酰反應中，Asn/Gln 殘基水解形成Asp/Glu。非酶催化的脫酰胺反應的進行。在Asn-Gly-結構中的酰胺基團更易水解，位于分子表面的酰胺基團也比分子內部的酰胺基團易水解。 （2）氧化 多肽溶液易氧化的主要原因有兩種，一是溶液中有過氧化物的污染，二是多肽的自發(fā)氧化。在所有的氨基酸殘基中，Met、Cys和His、Trp、Tyr等最易氧化。氧分壓、溫度和緩沖溶液對氧化也都有影響。 （3）水解 多肽中的肽鍵易水解斷裂。由Asp參與形成的肽鍵比其它肽鍵更易斷裂，尤其是Asp-Pro和Asp-Gly 肽鍵。 （4）形成錯誤的二硫鍵 二硫鍵之間或二硫鍵與巰基之間發(fā)生交換可形成錯誤的二硫鍵，導致三級結構改變和活性喪失。 （5）消旋 除Gly外，所有氨基酸殘基的α碳原子都是手性的，易在堿催化下發(fā)生消旋反應。其中Asp殘基最易發(fā)生消旋反應。 （6）β-消除 β-消除是指氨基酸殘基中β碳原子上基團的消除。Cys、Ser、Thr、Phe、Tyr 等殘基都可通過β-消除降解。在堿性PH下易發(fā)生β-消除，溫度和金屬離子對其也有影響。 （7）變性、吸附、聚集或沉淀 變性一般都與三級結構以及二級結構的破壞有關。在變性狀態(tài)，多肽往往更易發(fā)生化學反應，活性難以恢復。在多肽變性過程中，首先形成中間體。通常中間體的溶解度低，易于聚集，形成聚集體，進而形成肉眼可見的沉淀。 蛋白質的表面吸附是其貯存、使用過程中遇到的另一個令人頭痛的問題，如riL-2在進行曲灌注時會吸附在管道表面，造成活性損失。 1.2 提高多肽穩(wěn)定性的途徑 （1）定點突變 通過基因工程手段替換引起多肽不穩(wěn)定的殘基或引入能增加多肽穩(wěn)定性的殘基，可提高多肽的穩(wěn)定性。 （2）化學修飾 多肽的化學修飾方法很多，研究最多的是PEG修飾。PEG是一種水溶性高分子化合物，在體內可降解，無毒。PEG與多肽結合后能提高熱穩(wěn)定性，抵抗蛋白酶的降解，降低抗原性，延長體內半衰期。選擇合適的修飾方法和控制修飾程度可體質或提高原生物活性。 （3）添加劑 通過加入添加劑，如糖類、多元醇、明膠、氨基酸和某些鹽類，可以提高多肽的穩(wěn)定性。糖和多元醇在低濃度下迫使更多的水分子圍繞在蛋白質周圍，因而提高了多肽的穩(wěn)定性。在凍干過程中，上述物質還可以取代水而與多肽形成氫鍵來穩(wěn)定多肽的天然構象，而且還可以提高凍干制品的玻璃化溫度。 此外表面活性劑如SDS、Tween、Pluronic,能防止多肽表面吸附、聚集和沉淀。 （4）凍干 多肽發(fā)生的一系列化學反應如脫酰胺、β-消除、水解等都需要水參與，水還可以作為其它反應劑的流動相。另外，水含量降低可使多肽的變性溫度升高。因此，凍干可提高多肽的穩(wěn)定性。 原文地址：天涯博客 |
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