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ALK變異型肺癌靶向治療的耐藥機(jī)制及其對策
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幾個月前的帖子了，供大家解悶~ ALK 變異型肺癌靶向治療的耐藥機(jī)制 克唑替尼是一種靶向ALK、ROS1和c-MET 的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，其治療ALK 陽性晚期NSCLC 患者的客觀有效率(ORR)達(dá)60%，無進(jìn)展生存(PFS)期達(dá)8～10個月，總生存(OS)期顯著延長。因此，克唑替尼是ALK融合基因陽性晚期NSCLC 患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。然而，患者往往在1～2年內(nèi)出現(xiàn)克唑替尼治療耐藥，且中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)發(fā)進(jìn)展較為常見，其耐藥機(jī)制是多種多樣的，主要可分為以下幾種。 ALK繼發(fā)性耐藥突變 ALK 陽性NSCLC 患者出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥問題，約37%歸因于ALK繼發(fā)性耐藥突變，可分為ALK激酶區(qū)突變(28%)和ALK基因拷貝數(shù)擴(kuò)增(9%)。 ALK激酶區(qū)突變是最早明確的耐藥機(jī)制，包括L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C和D1203N，其中L1196M在數(shù)量上微占優(yōu)勢，它是一種類似于T790M的“看家”基因。 ALK融合基因拷貝數(shù)擴(kuò)增首次是在ALK陽性細(xì)胞系出現(xiàn)對克唑替尼耐藥時發(fā)現(xiàn)的，隨后在對克唑替尼耐藥的ALK陽性NSCLC 患者標(biāo)本中也發(fā)現(xiàn)了拷貝數(shù)增加。同樣，相應(yīng)的體外試驗也證實了ALK 融合基因拷貝數(shù)擴(kuò)增可以導(dǎo)致ALK陽性腫瘤細(xì)胞對克唑替尼的耐藥。 值得一提的是，當(dāng)ALK融合基因激酶區(qū)突變或拷貝數(shù)擴(kuò)增時，ALK信號通路往往會被保留，并在腫瘤的生存和耐藥過程中發(fā)揮一定的作用。因此，更加有效的第二代ALK 抑制劑也許能夠克服這些機(jī)制引起的繼發(fā)性耐藥問題。該類型耐藥也被稱為ALK優(yōu)勢的耐藥。 驅(qū)動基因轉(zhuǎn)換(信號旁路的激活) ALK 陽性腫瘤細(xì)胞主要通過ALK及其下游信號通路來控制腫瘤細(xì)胞的生長和遷移。當(dāng)使用克唑替尼阻斷該信號通路時，腫瘤細(xì)胞會通過另外一些機(jī)制(如轉(zhuǎn)換驅(qū)動基因)來激活其他信號通路，取代腫瘤細(xì)胞對ALK及其下游信號的依賴，導(dǎo)致克唑替尼不能有效地抑制腫瘤細(xì)胞的生長。該類型的耐藥又被稱為ALK 不占優(yōu)勢的耐藥。這些轉(zhuǎn)換驅(qū)動基因中最為常見的是EGFR突變或磷酸化、K-Ras突變和c-KIT擴(kuò)增。 腫瘤異質(zhì)性 NSCLC 是基因和細(xì)胞異質(zhì)性最大的腫瘤之一，我們已經(jīng)在多種耐藥腫瘤中觀察到腫瘤異質(zhì)性的存在。對于NSCLC患者而言，在不同時間和不同空間，其腫瘤細(xì)胞可能存在不同的驅(qū)動基因突變。那么，一塊很小的活檢組織的分子檢測結(jié)果能否代表全部腫瘤組織?有限的檢測能否顯示所有的細(xì)胞耐藥的類型?因此，腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性的存在讓耐藥問題更加錯綜復(fù)雜，要徹底解決耐藥問題，首先需要更多地了解腫瘤異質(zhì)性的起源等問題。 ALK 變異型肺癌靶向治療耐藥后的藥物及策略 第二代ALK抑制劑 第二代ALK抑制劑的結(jié)構(gòu)和克唑替尼有很大的不同，不僅對于存在EML4-ALK 融合基因的腫瘤細(xì)胞具有活性，而且對已鑒定出來的多種ALK 激酶區(qū)耐藥突變均具有活性，因而能夠抑制ALK 繼發(fā)性耐藥突變。這些藥物包括：alectinib(CH5424802)、ceritinib(LDK-378)和AP26113。 Alectinib是一種強(qiáng)效的選擇性ALK抑制劑，其效力比克唑替尼強(qiáng)10倍，能有效對抗大多數(shù)的ALK 激酶區(qū)突變。在日本的Ⅱ期臨床試驗中，alectinib用于經(jīng)克唑替尼治療失敗的ALK陽性晚期NSCLC 患者的ORR 達(dá)93.5%[95%可信區(qū)間(CI)82%～98.6%]，其中2例(4.3%)為完全緩解；12例(26%)患者出現(xiàn)了治療相關(guān)的3 級不良反應(yīng)，包括中性粒細(xì)胞減少和血液肌酸激酶含量升高�；谶@一結(jié)果，日本衛(wèi)生部、勞動和福利局批準(zhǔn)了該藥的使用;美國食品與藥物管理局(FDA)已經(jīng)批準(zhǔn)alectinib 用于克唑替尼治療后發(fā)生進(jìn)展的ALK陽性NSCLC患者的治療，并授予該藥“突破性治療”的稱號。 與克唑替尼相比，ceritinib不抑制MET激酶的活性，但可抑制胰島素樣生長因子1(IGF-1)受體。體外試驗表明，ceritinib對ALK陽性并表達(dá)C1156Y 基因突變的腫瘤細(xì)胞具有良好的活性。Ⅰ期單臂試驗顯示，在79例對克唑替尼耐藥的ALK陽性NSCLC亞組中，ORR為57%。最常見的不良反應(yīng)為惡心(73%)、腹瀉(72%)、嘔吐(58%)和疲勞(41 %)。最常見的3～4級不良事件為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高(19%)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高(10%)和腹瀉(8%)。Ceritinib 已獲FDA 加速批準(zhǔn)上市，用于治療克唑替尼治療后進(jìn)展或不能耐受的ALK陽性晚期NSCLC患者。 AP26113 是由美國阿瑞雅德制藥公司研發(fā)的新型小分子靶向藥物，為ALK和EGFR雙靶點(diǎn)抑制劑，同樣在早期研究中顯示出針對ALK 陽性NSCLC患者較好的療效，ORR高達(dá)73%，并且無論患者之前是否接受過克唑替尼治療。 總體而言，第二代ALK 抑制劑對未接受克唑替尼治療和克唑替尼耐藥的患者均具有活性，并且每種藥物均有部分?jǐn)?shù)據(jù)支持其對腦轉(zhuǎn)移灶有效。對于仍依賴于ALK信號通路作為驅(qū)動基因的腫瘤也許是最佳的選擇。 聯(lián)合其他治療 具有前景的策略包括ALK抑制劑聯(lián)合熱休克蛋白90(HSP90)抑制劑/其他TKI/化療。 聯(lián)合HSP90抑制劑 HSP90抑制劑能夠促進(jìn)腫瘤信號通路蛋白的降解，如ALK(涉及腫瘤細(xì)胞的增殖和生存)，為克唑替尼耐藥但未發(fā)生二次突變患者的患者提供了一種可能的治療策略。體外細(xì)胞系研究發(fā)現(xiàn)HSP90 抑制劑ganetespib 對ALK 陽性的未經(jīng)過克唑替尼處理或?qū)诉蛱婺崮退幍募?xì)胞系均有活性。目前正在進(jìn)行的一項ganetespib 單藥治療之前未接受過ALK抑制劑治療的ALK基因重排的ⅢB 期/Ⅳ期NSCLC 患者的Ⅱ期臨床試驗，已經(jīng)報告的結(jié)果顯示，4例獲部分緩解的病例均為未經(jīng)克唑替尼治療的ALK陽性型;最常見不良反應(yīng)為腹瀉、乏力、惡心和食欲減退。另一種HSP90 抑制劑是AUY922，目前正在進(jìn)行用于包括ALK 陽性NSCLC在內(nèi)的Ⅱ期試驗。其他聯(lián)合HSP90抑制劑與選擇性ALK抑制劑的臨床試驗正在進(jìn)行中(NCT01712217和NCT01579994)。 聯(lián)合其他TKI 由于尚存在信號旁路激活所導(dǎo)致的耐藥，同時抑制ALK和其他信號傳導(dǎo)通路，有可能改善臨床療效。在ALK 陽性NSCLC患者中，5%～8%的ALK陽性細(xì)胞并存EGFR突變。在基于亞裔患者的研究中發(fā)現(xiàn)，18.6% ALK陽性患者合并EGFR突變；3.9%的EGFR突變患者合并ALK 融合。對于這些患者，聯(lián)合使用EGFR-TKI和ALK-TKI相對于單獨(dú)使用任何一種TKI可以起到更好的抑制效果。但是目前該結(jié)論多見于病例報告研究，尚缺乏相關(guān)的大型臨床數(shù)據(jù)的支持。 聯(lián)合化療 當(dāng)對克唑替尼敏感的ALK陽性NSCLC 患者出現(xiàn)對克唑替尼獲得性耐藥時，在全身化療同時是否需要繼續(xù)克唑替尼治療，尚無確切答案，通過一些前瞻性臨床研究有助于回答這一問題。 正在設(shè)計的SWOG1300研究即是針對ALK陽性NSCLC患者出現(xiàn)克唑替尼耐藥后隨機(jī)分配至培美曲塞單藥或培美曲塞聯(lián)合克唑替尼治療組的一項研究。值得關(guān)注的是，在這項研究中，如果單藥培美曲塞治療失敗后，將允許患者再次接受克唑替尼治療�；诖搜芯浚嗄芑卮稹� 在具有明確腫瘤驅(qū)動基因的患者出現(xiàn)獲得性耐藥后，兩種不同的治療模式孰優(yōu)孰劣[(繼續(xù)原小分子靶向藥物聯(lián)合全身化療)對(先全身化療、待疾病再次進(jìn)展后重新使用小分子靶向藥物)]”這一問題。研究結(jié)果將對臨床實踐具有重要指導(dǎo)意義。 繼續(xù)克唑替尼治療 對于靶向藥物治療出現(xiàn)獲得性耐藥的NSCLC 患者，一個很重要的觀點(diǎn)是認(rèn)為這種耐藥往往不完全，因此當(dāng)疾病進(jìn)展時，仍有部分腫瘤細(xì)胞能夠繼續(xù)被靶向藥物所抑制。 一項關(guān)于繼續(xù)使用克唑替尼抑制ALK陽性NSCLC疾病進(jìn)展的研究發(fā)現(xiàn)，克唑替尼治療ALK陽性NSCLC患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展后，繼續(xù)使用克唑替尼對比未使用克唑替尼，6個月OS率為76.3%對64.7%,1年OS率為31.2%對23.9%，OS為16.4個月對3.9個月。對其OS的Cox生存分析發(fā)現(xiàn)，克唑替尼持續(xù)使用可以使生存獲益(風(fēng)險比：0.27，95%CI 0.17～0.45，P<0.0001)。 區(qū)別不同耐藥模式 如同EGFR-TKI獲得性耐藥一樣，區(qū)分不同的ALK-TKI耐藥模式對后續(xù)治療至關(guān)重要。當(dāng)疾病進(jìn)展僅出現(xiàn)于局限的一個或幾個病灶時，繼續(xù)克唑替尼，同時采用局部治療手段(如放療、手術(shù)或射頻消融治療)似乎是更佳的選擇。如果疾病出現(xiàn)迅速且廣泛的進(jìn)展，說明TKI已經(jīng)不能抑制腫瘤生長，建議停用靶向藥物治療；對于此類患者，再次活檢可能會發(fā)現(xiàn)組織學(xué)改變或新的突變，有助于據(jù)此來選擇有效的藥物。 小結(jié) ALK變異型肺癌耐藥機(jī)制的深入探討將有助于我們改善這類患者的臨床結(jié)局，解決耐藥問題的最佳方法還有待于我們對腫瘤異質(zhì)性進(jìn)行深入研究。 轉(zhuǎn)自http://cancer.cmt.com.cn/detail/906669.html |
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