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不溶性微粒專題
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不溶性微粒的由來(lái) 國(guó)外藥典對(duì)注射液中微粒污染的監(jiān)控 【美國(guó)藥典】 早在1975年提出對(duì)大體積單劑量的液體進(jìn)行不溶性微粒檢查，采用濾膜過(guò)濾后用顯微鏡和測(cè)微尺進(jìn)行微粒大小的測(cè)量并計(jì)數(shù)， 計(jì)算出每1mL中所含大于10μm和25μm粒子的數(shù)量。后來(lái)美國(guó)藥典把不溶性微粒檢查方法逐步擴(kuò)大了應(yīng)用范圍，其中包括大體積多劑量制劑、小體積單劑量制劑乃至非水溶性制劑、粉針制劑等。 直到1995年出版的美國(guó)藥典，在原有顯微鏡法的基礎(chǔ)上增加了光阻法由于這種方法智能化程度高，應(yīng)用范圍廣泛，所以具有非常良好的發(fā)展前景，美國(guó)藥典并把這種方法擺在了首要位置上。又由于儀器分析的相對(duì)性和對(duì)儀器校正的復(fù)雜性，美國(guó)藥典也非常明確的規(guī)定了在采用光阻法檢驗(yàn)不合格的樣品應(yīng)用顯微鏡進(jìn)行復(fù)驗(yàn)，最終的判斷結(jié)果應(yīng)以顯微鏡法的結(jié)果為準(zhǔn)。 【英國(guó)藥典】 同樣很早就收載了不溶性微粒檢查的方法，最早見(jiàn)于1973年版藥典采用顯微鏡法，規(guī)定對(duì)500mL以上輸液必須有微�？刂祈�(xiàng)目，每mL液體≥2μm微粒少于1000個(gè)、≥5μm微粒少于100個(gè)。 直到1980年收載了電阻法，并提出如電阻法的儀器不能夠解決問(wèn)題的時(shí)，也可以采用光阻法儀器進(jìn)行檢查。但是在新出版的英國(guó)藥典1998年版此項(xiàng)檢查卻發(fā)生了巨大的變化，使用了近25年的電阻法被光阻法替代，光阻法成了新版英國(guó)藥典唯一的檢查方法。 【日本藥典】 最早見(jiàn)于1980年版藥典，采用顯微鏡法，直到1995年版藥典引入光阻法并作為首選，方法和限度與美國(guó)藥典相同，并規(guī)定符合光阻法條件檢品的檢測(cè)結(jié)果可仲裁。顯微鏡法則用于光阻法不能檢測(cè)的部分檢品和小劑量注射液(小于25mL)。 【歐共體藥典】 隨著歐洲一體化的建設(shè)，力求協(xié)調(diào)統(tǒng)一的原因，其規(guī)定與英、美藥典相同。 中國(guó)藥典對(duì)注射液中微粒污染的監(jiān)控： 【中國(guó)藥典】從1985年版至1995年版均采用顯微鏡法檢查注射液中的不溶性微粒。檢查≥10μm與≥25μm兩檔，與美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)基本相同。 在2000年版【中國(guó)藥典】顯微鏡法檢查注射液中不溶性微粒的基礎(chǔ)上增加了第二法----光阻法。 在2005年版【中國(guó)藥典】中增加了對(duì)小劑量注射液的檢測(cè)。 【中國(guó)藥典】2005年版初稿對(duì)注射液中不溶性微粒污染的監(jiān)控作了修訂，將光阻法修訂為第一法，顯微鏡法為第二法。 修訂后的結(jié)果判定也與美、英、歐共體、日本基本一致。 不溶性微粒的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)及方法 不溶性微粒的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)： 基本上所有的藥典都規(guī)定了光阻法為第一法，顯微計(jì)數(shù)法法為第二法。一般先采用光阻法；當(dāng)光阻法測(cè)定結(jié)果不符合規(guī)定或供試品不適用于光阻法測(cè)定時(shí)，應(yīng)采用顯微計(jì)數(shù)法進(jìn)行測(cè)定，并以顯微計(jì)數(shù)法的測(cè)定結(jié)果為最終判定依據(jù)。 中國(guó)藥典對(duì)不溶性微粒的檢測(cè)方法規(guī)定2010版： 光阻法 1.1 標(biāo)示裝量為100mL或100mL以上的靜脈注射液除另有規(guī)定外，每1mL中含10μm以上的微粒不超過(guò)25粒，含25μm以上的微粒不超過(guò)3粒，判為符合規(guī)定。如果每1mL中含10μm以上的微粒數(shù)超過(guò)25粒；或雖未超過(guò)25粒，但其中含25μm以上的微粒超過(guò)3粒時(shí)；均判為不符合規(guī)定。 1.2 標(biāo)示裝量為100mL以下的靜脈注射液、靜脈注射液用無(wú)菌粉末及注射用濃溶液除另有規(guī)定外，每個(gè)供試品容器中含10μm以上的微粒不得過(guò)6000粒，含25μm以上的微粒不得過(guò)600粒，判為符合規(guī)定。如果每個(gè)容器中含10μm以上的微粒數(shù)超過(guò)6000粒，或雖未超過(guò)6000粒，但其中含25μm以上的微粒超過(guò)600粒時(shí)；均判為不符合規(guī)定。 顯微鏡法 1.1 標(biāo)示裝量為100mL或100mL以上的靜脈注射液除另有規(guī)定外，每1mL中含10μm以上的微粒不超過(guò)12粒，含25μm以上的微粒不超過(guò)2粒，均為符合規(guī)定。如果每1mL中含10μm以上的微粒數(shù)超過(guò)12粒；或雖未超過(guò)12粒，但其中含25μm以上的微粒超過(guò)2粒時(shí)；均判為不符合規(guī)定。 1.2標(biāo)示裝量為100mL以下的靜脈注射液、靜脈注射用無(wú)菌粉末及注射用濃溶液除另有規(guī)定外，每個(gè)供試品容器中含10μm以上的微粒不超過(guò)3000粒，含25μm以上的微粒不超過(guò)300粒，判為符合規(guī)定。如果每個(gè)容器中含10μm以上的微粒數(shù)超過(guò)3000粒;或雖未超過(guò)3000粒，但其中含25μm以上的微粒超過(guò)300粒;均判為不符合規(guī)定。 光阻法原理示意圖：  美國(guó)藥典對(duì)不溶性微粒的檢測(cè)方法規(guī)定USP35-788： 光阻法(Light Obscuration Particle Count Test) For preparations supplied in containers with a nominal volume of more than 100 mL, apply the criteria of Test 1.A.For preparations supplied in containers with a nominal volume of less than 100 mL, apply the criteria of Test 1.B.For preparations supplied in containers with a nominal volume of 100 mL, apply the criteria of Test 1.B. [NOTE—Test 1.Ais used in the Japanese Pharmacopoeia.]If the average number of particles exceeds the limits, test the preparation by the Microscopic Particle Count Test.Test 1.A (Solutions for parenteral infusion or solutions for injection supplied in containers with a nominal content of more than 100 mL)—The preparation complies with the test if the average number of particles present in the units tested does not exceed 25 per mL equal to or greater than 10 μm and does not exceed 3 per mL equal to or greater than 25 μm.Test 1.B (Solutions for parenteral infusion or solutions for injection supplied in containers with a nominal content of less than 100 mL). The preparation complies with the test if the average number of particles present in the units tested does not exceed 6000 per container equal to or greater than 10 μm and does not exceed 600 per container equal to or greater than 25 μm. 顯微鏡法(Microscopic Particle Count Test) For preparations supplied in containers with a nominal volume of more than 100 mL, apply the criteria of test 2.A.For preparations supplied in containers with a nominal volume of less than 100 mL, apply the criteria of test 2.B.For preparations supplied in containers with a nominal volume of 100 mL, apply the criteria of test 2.B.Test 2.A – Solutions for infusion or solutions for injection supplied in containers with a nominal content of more than 100 mL. The preparation complies with the test if the average number of particles present in the units tested does not exceed 12 per milliliter equal to or greater than 10 μm and does not exceed 2 per milliliter equal to or greater than 25 μm.Test 2.B – Solutions for infusion or solutions for injection supplied in containers with a nominal content of less than 100 mL. The preparation complies with the test if the average number of particles present in the units tested does not exceed 3000 per container equal to or greater than 10 μm and does not exceed 300 per container equal to or greater than 25 μm. 常見(jiàn)問(wèn)題與解答 Q1、是否需要把儀器放置在無(wú)菌環(huán)境中測(cè)試樣品？ 由于各種菌的直徑都比較小，處于納米和亞微米級(jí)別，而不溶性微粒是針對(duì)微米級(jí)以上的粒子進(jìn)行檢測(cè)，所以在對(duì)不溶性微粒檢測(cè)時(shí)不需要將儀器放置在無(wú)菌環(huán)境中測(cè)試樣品；但是對(duì)空氣質(zhì)量有要求，如下。實(shí)驗(yàn)室研究：針對(duì)于一般的實(shí)驗(yàn)室研究，不需要將儀器放置在無(wú)菌的環(huán)境中進(jìn)行測(cè)試樣品，但是需要確保實(shí)驗(yàn)室中沒(méi)有明顯的粉塵漂浮，不然會(huì)對(duì)樣品測(cè)試結(jié)果又影響。 GMP生產(chǎn)線： 針對(duì)于GMP生產(chǎn)線上的成品檢測(cè)，需要確保在其符合GMP生產(chǎn)要求的實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行檢測(cè)，即空氣潔凈度要保證，以排除空氣中的粒子對(duì)其測(cè)試結(jié)果的影響。 Q2、小容量劑型比如5mL針劑如何測(cè)試？ 針對(duì)小容量的樣品（每支＜5mL），需要將幾支樣品混合在一起后進(jìn)行測(cè)試；如測(cè)試容量為2mL注射用樣品時(shí)，需要將同一批號(hào)的12支樣品進(jìn)行混合在一起，測(cè)試4次，每次檢測(cè)5mL樣品，舍棄第一次數(shù)據(jù)，最后得到樣品測(cè)試結(jié)果。 Q3、各國(guó)藥典的標(biāo)準(zhǔn)有無(wú)不同？ 中國(guó)藥典和美國(guó)藥典保持一致，測(cè)試的項(xiàng)目和規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)一致。 Q4、什么是21CFR PART 11標(biāo)準(zhǔn)的軟件？ 21 CFR Part 11是指聯(lián)邦法規(guī)21章第11款中的規(guī)定，主要內(nèi)容涉及電子記錄和電子簽名；在此標(biāo)準(zhǔn)之下FDA將認(rèn)為電子記錄、電子簽名和在電子記錄上的手簽名是可信賴的、可靠的，其作用等同于紙質(zhì)記錄和在紙上的手寫簽名； Q5、儀器是否需要校準(zhǔn)？校準(zhǔn)的周期多長(zhǎng)？ 需要校準(zhǔn)：儀器使用的原理是光阻法，凡是利用光阻法進(jìn)行測(cè)試的儀器均需要校準(zhǔn)； 校準(zhǔn)周期：校準(zhǔn)周期視儀器使用的頻率而定，每周使用時(shí)間超出20小時(shí)的校準(zhǔn)周期為6個(gè)月，每周使用時(shí)間不足10小時(shí)的校準(zhǔn)周期為12個(gè)月。 應(yīng)用案例 光阻法原理SPOS-小.png |
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- 附件 2 : 不溶性微粒檢查法.pdf
- 附件 3 : AN-CN-04_不溶性微粒的檢測(cè)專題.pdf
2015-12-18 10:21:22, 532.94 K
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