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新手已上路木蟲(chóng) (職業(yè)作家)
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Nat Med:華盛頓大學(xué)丁莉研究組發(fā)布癌癥突變研究
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12月14日，國(guó)際學(xué)術(shù)權(quán)威刊物自然出版集團(tuán)旗下子刊《Nature Medicine》在線發(fā)表自華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院McDonnell基因組研究所丁莉教授的一篇研究論文，研究表明當(dāng)前的基因組分析方法會(huì)系統(tǒng)性地錯(cuò)過(guò)檢測(cè)癌癥患者腫瘤中某種類型的復(fù)雜突變，相當(dāng)大比例的這些復(fù)雜突變存在于可被一些現(xiàn)有藥物靶向的、眾所周知的癌基因中，這有可能會(huì)擴(kuò)大受益癌癥患者的數(shù)量。 丁莉博士說(shuō)：“不必在患者腫瘤中捕捉可靶向的突變是一種毀滅性的想法。我們開(kāi)發(fā)出了一種軟件工具來(lái)發(fā)現(xiàn)在癌癥基因組研究中一致錯(cuò)漏的某種遺傳錯(cuò)誤。我們?cè)谝恍┲陵P(guān)重要的癌基因組鑒別出了大量這樣的事件。能夠發(fā)現(xiàn)這些事件對(duì)于癌癥研究和臨床應(yīng)用至關(guān)重要�！� 基因組中的突變以各種方式產(chǎn)生。也許最簡(jiǎn)單的是DNA密碼的單個(gè)“堿基”發(fā)生改變。更為復(fù)雜的突變類型涉及刪除或插入一些堿基。在新研究中針對(duì)8,000癌癥病例，研究人員將焦點(diǎn)放在了一些堿基插入的同時(shí)也有其他堿基刪除的突變上。丁莉說(shuō)：“因?yàn)樵谕换蚪M位點(diǎn)同時(shí)發(fā)生了插入和缺失，我們將這類突變稱作為復(fù)雜插入缺失(indel)。捕捉這樣的事件非常的困難，因?yàn)閭鹘y(tǒng)的方法都是設(shè)計(jì)來(lái)捕捉一種或另一種突變，而非同時(shí)同地捕捉兩種類型�！� 為了尋找復(fù)雜插入缺失，研究人員開(kāi)發(fā)出了專門的計(jì)算機(jī)軟件，并在基因組序列中故意導(dǎo)入這一復(fù)雜突變驗(yàn)證了它的準(zhǔn)確性。 隨后，研究人員檢測(cè)了以往已經(jīng)測(cè)序的癌癥基因組，在一些已知與癌癥相關(guān)的基因中發(fā)現(xiàn)了285個(gè)復(fù)雜插入缺失。在利用傳統(tǒng)方法的首輪分析中錯(cuò)過(guò)了大約81%的這些復(fù)雜插入缺失事件。另外18%被錯(cuò)認(rèn)為是另外一些突變。 丁莉強(qiáng)調(diào)了開(kāi)發(fā)出一些專門的工具來(lái)尋找這些復(fù)雜插入缺失的重要性，因?yàn)閿?shù)據(jù)表明采用現(xiàn)有的工具幾乎完全檢測(cè)不到它們，它們經(jīng)常聚集在重要的癌基因中，被歸結(jié)為隨機(jī)改變。這一信息尤其有價(jià)值，因?yàn)橐恍┎迦肴笔Т嬖谟谝延兴幬镌O(shè)計(jì)來(lái)對(duì)抗突變效應(yīng)的基因中。 尤其是，研究人員在與肺癌相關(guān)的EGFR基因中發(fā)現(xiàn)了一些復(fù)雜插入缺失。丁莉和同事們認(rèn)為，如果這樣的插入缺失存在于這一基因中，患者有可能會(huì)從EFGR抑制劑如埃羅替尼(erlotinib)中受益，不管腫瘤類型為何。研究人員還在KIT基因中發(fā)現(xiàn)了一些復(fù)雜插入缺失，KIT似乎在黑色素瘤中發(fā)揮作用。分析結(jié)果表明，具有KIT復(fù)雜插入缺失的患者將從伊馬替尼、蘇尼替尼和索拉菲尼中受益，這些藥物靶向了這一基因的突變。 原文鏈接： Systematic discovery of complex insertions and deletions in human cancers 原文摘要： Complex insertions and deletions (indels) are formed by simultaneously deleting and inserting DNA fragments of different sizes at a common genomic location. Here we present a systematic analysis of somatic complex indels in the coding sequences of samples from over 8,000 cancer cases using Pindel-C. We discovered 285 complex indels in cancer-associated genes (such as PIK3R1, TP53,ARID1A, GATA3 and KMT2D) in approximately 3.5% of cases analyzed; nearly all instances of complex indels were overlooked (81.1%) or misannotated (17.6%) in previous reports of 2,199 samples. In-frame complex indels are enriched in PIK3R1 and EGFR, wheras frameshifts are prevalent in VHL, GATA3, TP53, ARID1A, PTEN and ATRX. Furthermore, complex indels display strong tissue specificity (such as VHL in kidney cancer samples and GATA3 in breast cancer samples). Finally, structural analyses support findings of previously missed, but potentially druggable, mutations in the EGFR, MET and KIT oncogenes. This study indicates the critical importance of improving complex indel discovery and interpretation in medical research. |
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