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gy_xmc2015銅蟲 (小有名氣)
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施一公、柴繼杰聯(lián)合綜述：結(jié)構(gòu)生物學分析Caspase活化的保守性 已有2人參與
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施一公、柴繼杰聯(lián)合綜述：結(jié)構(gòu)生物學分析Caspase活化的保守性 http://nsr.oxfordjournals.org/content/1/1/101.full http://paper.sciencenet.cn/htmlpaper/201473116495065034152.shtm 凋亡（Apoptosis）和炎癥反應（Inflammation）是兩個重要的生物學過程。細胞凋亡與細胞增殖、分化等過程協(xié)同維持機體穩(wěn)態(tài)，在個體生長、發(fā)育、衰老過程中起關(guān)鍵作用，例如：蝌蚪到成蛙的變態(tài)發(fā)育中尾部的消失、哺乳動物未成熟胸腺細胞的清除、人胚胎指端發(fā)育的過程，均有細胞凋亡的積極參與。此外，異常的細胞凋亡與病變（如癌癥、神經(jīng)退行性疾病、免疫耐受疾病等）相關(guān)。 Caspase（Cysteine proteases with aspartate cleavage speficity）是執(zhí)行細胞凋亡的核心蛋白酶。凋亡通路可利用不同的起始凋亡蛋白酶（Initiator Caspase）Caspase8和Caspase9觸發(fā)凋亡過程，通過效應凋亡蛋白酶（Effector Caspase）切割廣泛底物蛋白引起不可逆的細胞死亡。在正常細胞中，Caspase組成型合成并以無活性的酶原形式存在。 Caspase不但參與凋亡通路，而且參與炎癥信號通路。在病原感染的細胞中，Caspase介導的炎癥細胞反應是機體抵御感染的有效策略，對宿主生存至關(guān)重要。凋亡和炎癥過程均需要激活Caspase。在細胞凋亡時，效應Caspase被起始Caspase特異性切割，組裝為成熟的具有活性位點的蛋白酶。因此，起始Caspase的活化是級聯(lián)反應的關(guān)鍵步驟。與效應Caspase不同，起始Caspase切割后活性位點的形成需要多聚體骨架蛋白復合物的輔助。相應的，炎癥反應中Caspase1的活化依賴炎癥復合體（Inflammasome）。那么，骨架蛋白大分子復合物是如何調(diào)控Caspase激活的？這一直是生物學家亟待解決的科學問題。 由清華大學施一公教授和柴繼杰教授聯(lián)合撰寫、發(fā)表于《國家科學評論》的綜述文章“凋亡復合體與炎癥復合體：Caspase活化的保守裝置”（http://nsr.oxfordjournals.org/content/1/1/101.full） 主要從結(jié)構(gòu)生物學角度介紹了在凋亡和炎癥反應中激活關(guān)鍵Caspase的分子機理，并分析和歸納了其激活過程中的大分子復合體（凋亡復合體，炎癥復合體）的結(jié)構(gòu)差異、組裝及自抑制狀態(tài)機制的保守性。 該綜述以Apaf-1凋亡復合體為代表，分析了凋亡復合體的結(jié)構(gòu)和功能。在正常狀態(tài)下，Apaf-1凋亡復合體以自抑制的構(gòu)象存在以避免對pro-Caspase9酶原的活化。當?shù)蛲鲂盘柋挥|發(fā)時，細胞色素C從線粒體釋放，Apaf-1結(jié)合細胞色素C,并且其中的ADP被ATP/dATP取代，于是Apaf-1的自抑制效應得以解除。此外，Apaf-1凋亡復合體不僅僅輔助Caspase9酶原的自主切割，而且對于提高其酶切活性具有至關(guān)重要的作用，提示Apaf-1凋亡復合體是Caspase9的全酶（holoenzyme）組成部分之一。 對于炎癥復合體，綜述重點分析了骨架蛋白NLRC4的自抑制機理，并進一步討論了該機制與Apfa-1自抑制中的保守性。自抑制的失效可能導致某些疾病的發(fā)生。例如一些NLRP3基因突變位導致了炎癥復合體自抑制的失效，使NLRP3炎癥小體進入組成型激活狀態(tài)，產(chǎn)生了無法控制的促炎癥因子IL-1β和IL-18的釋放，從而引起相關(guān)自身免疫疾病。與此同時，作者提議Apaf-1和NLRC4不僅具有保守的自抑制機制，其信號復合物的組裝可能也具有相似性。 此外，本綜述提出了一個凋亡復合體和炎癥復合體的組裝模型，即：在靜息條件下，骨架蛋白(Apaf1或NLR)與ADP結(jié)合，處于自抑制狀態(tài)；配體（如細胞色素C或者PAMP）的結(jié)合將使骨架蛋白構(gòu)象變化，從而舒緩自抑制狀態(tài)。隨后ATP競爭性取代ADP，觸發(fā)骨架蛋白（Apaf1或NLR）結(jié)構(gòu)產(chǎn)生更大的構(gòu)象變化，促進其聚合并形成凋亡復合體或者炎癥復合體。凋亡復合體或者炎癥復合體將分別招募起始Caspase分子或者其他接頭分子，執(zhí)行細胞凋亡或者炎癥反應。 |
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2015-12-23 15:04:54, 7.22 M
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