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新手已上路木蟲 (職業(yè)作家)
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Nature: 乳腺癌和卵巢癌在非分裂期細胞中實現(xiàn)基因打靶的作用機理
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基因打靶技術，是利用同源重組的方法，建立基因定點敲除細胞系或獲得基因定點敲除動物。無論CRISPR/Cas還是TALEN,都是通過造成靶位點的雙鏈斷裂，誘導靶基因產(chǎn)生突變。而通過同源重組實現(xiàn)的DNA修復在G1期的細胞中是高度抑制的，以確保有絲分裂只發(fā)生在姐妹染色單體之間。因而只也是在DNA復制之后、在細胞周期的S階段和G2階段發(fā)生的。所以基因打靶技術目前只能在分裂期細胞中實現(xiàn)。 雖然許多同源重組因子是細胞周期調控的，哪些事件對于抑制G1期細胞重組是必須和充分的還是未知的。本月17日的Nature報導多倫多大學和Mount Sinai醫(yī)院的Daniel Durocher及同事發(fā)現(xiàn)細胞周期通過控制BRCA1基因與PALB2–BRCA2的相互作用來抑制BRCA2在人體細胞中S / G2期的功能。 乳腺癌和卵巢癌基因的抑癌基因BRCA1，PALB2和BRCA2通過同源重組促進DNA雙鏈斷裂修復。BRCA1促進DNA末端切除產(chǎn)生同源性搜索和解螺旋必須的單鏈DNA，之后它和PALB2作用招募BRCA2和RAD51到雙鏈斷裂區(qū)進行同源重組修復。在細胞G1期，BRCA1基因在染色質雙鏈斷裂區(qū)的積累是受抑制的，對應同源重組在這一階段的細胞周期的也是受抑制的。 該研究發(fā)現(xiàn)在PALB2上BRCA1相互作用位點是由KEAP1形成的E3泛素連接酶的靶標。這個PALB2作用蛋白，是cullin-3-Rbx1復合物。PALB2與BRCA1作用的泛素化抑制作用由去泛素化酶USP11抵消，這是在細胞周期中控制的。對BRCA1–PALB2作用的恢復結合DNA末端切除的活化是足夠誘導G1同源重組的，用DNA過表達， siRNA, CRISPR–Cas9基因靶向編輯和免疫共沉淀等方法研究后的結論是：抑制G1期同源重組機制是由阻止DNA末端切除和包括抑制BRCA1–PALB2–BRCA2復合物的組裝等防止補充BRCA2到 DNA損傷位點的抑制。 BRCA1–PALB2–BRCA2復合物的組裝在細胞周期控制同源重組的DNA雙鏈斷裂修復中是個關鍵環(huán)節(jié)。PALB2上BRCA1的結合位點由 E3泛素連接酶和去泛素化酶USP11, 這兩個不同作用的酶結合調節(jié)，該位點之后在G1期被CRL4復合物競爭結合。研究證明在G1期同源重組的抑制大部分都是可逆的，包括末端切割和BRCA2結合到斷裂位點。 在細胞研究能夠誘導在G1期細胞同源重組的因素，有可能會成為在非分裂期細胞中進行基因打靶的一個有用方法。人體的大多數(shù)細胞并都是在活躍的細胞周期中這就造成了同源重組的實際操作的難度。這項研究使靶向基因治療能運用于多個不同的組織。而且此研究也可能解決基因打靶中有絲分裂后期細胞中同源重組因子表達降低的問題。 |
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