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一種基于多肽類YAP抑制劑的腫瘤治療新途徑
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研究人員發(fā)現(xiàn)了原癌蛋白質(zhì)YAP的一個(gè)天然拮抗劑蛋白—VGLL4，并在蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)解析的基礎(chǔ)上發(fā)展出一個(gè)針對YAP的多肽類抑制劑，為以胃癌為代表的腫瘤治療提供了新的策略和途徑。 胃癌是全世界范圍內(nèi)死亡率僅次于肺癌的惡性腫瘤。目前國際上，針對胃癌的有效治療非常有限。Hippo信號通路近年來作為一個(gè)重要的抑癌通路，在腫瘤發(fā)生，發(fā)展以及腫瘤治療方面獲得越來越多的關(guān)注。作為Hippo通路最下游的效應(yīng)分子，YAP與TEADs結(jié)合形成“雜合”轉(zhuǎn)錄因子，從而調(diào)控一系列與生長相關(guān)的靶基因。眾多臨床分析發(fā)現(xiàn)，YAP在多種惡性腫瘤中表達(dá)明顯上調(diào)。相對于針對Hippo信號通路上游的調(diào)節(jié)子，靶向YAP的抑制劑可能會更有效和直接地糾正失調(diào)的Hippo信號通路，從而達(dá)到腫瘤治療目的。 在該項(xiàng)研究中，科學(xué)家通過對胃癌病人樣本的分析發(fā)現(xiàn)，VGLL4在胃癌組織中呈現(xiàn)明顯下調(diào)趨勢，且與腫瘤的發(fā)展及惡化程度明顯負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步研究顯示VGLL4通過位于它C端的TDU結(jié)構(gòu)域和YAP競爭性結(jié)合TEAD4，從而抑制YAP的活性。更重要的是VGLL4單獨(dú)的TDU結(jié)構(gòu)域可以發(fā)揮和其全長相似的抑制YAP的活性。研究人員隨后解析了VGLL4與TEAD4形成復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)VGLL4和YAP在TEAD4上具有不同的關(guān)鍵性結(jié)合位點(diǎn)。在這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究人員設(shè)計(jì)并發(fā)展了針對YAP的一個(gè)多肽類抑制劑，隨后采用多種技術(shù)手段并利用多個(gè)小鼠動(dòng)物模型確認(rèn)該多肽類抑制劑可以有效地抑制胃癌細(xì)胞以及腫瘤生長。在進(jìn)一步藥理及毒理評估過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞對于該多肽類藥物的敏感性與癌細(xì)胞本身的YAP/VGLL4比率成正相關(guān)。該項(xiàng)研究不僅為胃癌的治療提供了一個(gè)新的選擇方案，可能也為其它具備YAP/VGLL4比率失調(diào)特征的惡性腫瘤提供了一個(gè)新的個(gè)性化治療策略。相關(guān)研究成果已申請專利。 該項(xiàng)工作得到了生化與細(xì)胞所趙允研究員、李林研究員以及周金秋研究員的大力幫助，并得到了中國科學(xué)院、國家科技部、國家自然科學(xué)基金委以及上海市科委的經(jīng)費(fèi)支持。（生化與細(xì)胞所圖中所示為Hippo信號通路中的轉(zhuǎn)錄因子YAP在癌細(xì)胞里處于過度激活狀態(tài)（火焰表示YAP活性過高造成生長失控）。模擬VGLL4功能的多肽類YAP抑制劑（綠色小石塊表示治療性干預(yù)）可以壓制YAP誘導(dǎo)的癌細(xì)胞生長。該多肽類YAP抑制劑靶向YAP/VGLL4比率失調(diào)的癌細(xì)胞，補(bǔ)償其Hippo信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。 原文地址：http://blog.sina.com.cn/s/blog_132fb62500102vz39.html |
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