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[交流]
1.1類化學(xué)藥品研究：從研發(fā)到上市（轉(zhuǎn)） 已有43人參與
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1.1類化學(xué)藥品，指未在國內(nèi)外上市銷售的藥品，通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑。新藥從研發(fā)到上市的過程中需進(jìn)行的工作包括：藥物臨床前研究（藥物的合成工藝、提取方法、理化性質(zhì)、純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗方法、質(zhì)量指標(biāo)、穩(wěn)定性、藥理、毒理、動物藥代動力學(xué)研究等）、申請獲得臨床試驗批件、進(jìn)行臨床試驗（包括生物等效性試驗）研究、新藥申請、獲得新藥證書和藥品批準(zhǔn)文號、進(jìn)行藥品生產(chǎn)、上市后監(jiān)測。具體需進(jìn)行的工作如下： 1.藥學(xué)研究（包括合成工藝、劑型選擇、處方篩選、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定、穩(wěn)定性研究等） 1.1原料藥的制備研發(fā)及生產(chǎn)工藝研究 原料藥制備研發(fā)過程一般包括以下六個階段：1、確定目標(biāo)化合物；2、設(shè)計合成路線；3、制備目標(biāo)化合物；4、結(jié)構(gòu)確證；5、工藝優(yōu)化；6、中試研究和工業(yè)化生產(chǎn)。 原料藥生產(chǎn)工藝的研究：包括工藝流程和化學(xué)反應(yīng)式、起始原料和有機(jī)溶媒、反應(yīng)條件（溫度、壓力、時間、催化劑等）和操作步驟、精制方法、主要理化常數(shù)及階段性的數(shù)據(jù)積累結(jié)果等，并注明投料量和收得率以及工藝過程中可能產(chǎn)生或引入的雜質(zhì)或其他中間產(chǎn)物，及工藝驗證。 1.2制劑處方及工藝研究 應(yīng)包括起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及驗證。制劑研究的基本內(nèi)容一般包括以下方面：1、劑型選擇；2、處方研究；3、制劑工藝研究；4、藥品包裝材料（容器）的選擇；5、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究。 1.3確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份 根據(jù)化合物（藥物）的結(jié)構(gòu)特征制訂科學(xué)、合理、可行的研究方案，制備符合結(jié)構(gòu)確證研究要求的樣品，進(jìn)行有關(guān)的研究，對研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析，確證測試品的結(jié)構(gòu)；該過程主要包括化合物的名稱，樣品的制備，理化常數(shù)的研究，樣品的測試及綜合解析等；常用的分析測試方法有紫外可見吸收光譜、紅外吸收光譜、核磁共振譜、質(zhì)譜、比旋度、X-射線單晶衍射或/和X-射線粉末衍射、差示掃描量熱法、熱重等。 1.4質(zhì)量研究 原料藥的質(zhì)量研究應(yīng)在確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份的基礎(chǔ)上進(jìn)行，一般研究項目包括：性狀（外觀、色澤、臭、味、結(jié)晶性、引濕性等；溶解度；熔點或熔距；旋光度或比旋度；吸收系數(shù)等）、鑒別（化學(xué)反應(yīng)法、色譜法和光譜法等）、檢查（一般雜質(zhì)；有關(guān)物質(zhì)，是在生產(chǎn)過程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反應(yīng)產(chǎn)物，以及貯藏過程中的降解產(chǎn)物等；殘留溶劑；晶型；粒度；溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度；干燥失重和水分；異構(gòu)體等）和含量測定等幾個方面。 藥物制劑的質(zhì)量研究，通常應(yīng)結(jié)合制劑的處方工藝研究進(jìn)行，質(zhì)量研究的內(nèi)容應(yīng)結(jié)合不同劑型的質(zhì)量要求確定。與原料藥相似，制劑的研究項目一般亦包括性狀（考察樣品的外形和顏色）、鑒別（一般至少采用二種以上不同類的方法，如化學(xué)法和HPLC法等）、檢查（含量均勻度；溶出度；釋放度；雜質(zhì)；脆碎度；pH值；異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)；殘留溶劑等）和含量測定等幾個方面。 方法學(xué)驗證內(nèi)容，包括方法的專屬性、線性、范圍、準(zhǔn)確度、精密度、檢測限、定量限、耐用性和系統(tǒng)適用性等。 1.5建立藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合《中國藥典》現(xiàn)行版的格式，并使用其術(shù)語和計量單位。所用試藥、試液、緩沖液、滴定液等，應(yīng)當(dāng)采用現(xiàn)行版《中國藥典》收載的品種及濃度，有不同的，應(yīng)詳細(xì)說明。標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌罚f明其來源、理化常數(shù)、純度、含量及其測定方法和數(shù)據(jù)。藥品標(biāo)準(zhǔn)起草說明應(yīng)當(dāng)包括標(biāo)準(zhǔn)中控制項目的選定、方法選擇、檢查及純度和限度范圍等的制定依據(jù)。 1.6藥物穩(wěn)定性研究 穩(wěn)定性研究內(nèi)容可分為影響因素試驗（一般包括高溫、高濕、光照試驗）、加速試驗（在超常條件下進(jìn)行）、長期試驗（在上市藥品規(guī)定的貯存條件下進(jìn)行）等。通過對影響因素試驗、加速試驗、長期試驗獲得的藥品穩(wěn)定性信息進(jìn)行系統(tǒng)的分析，確定藥品的貯存條件、包裝材料/容器和有效期。 2.藥理毒理研究（包括藥效學(xué)、作用機(jī)制、一般藥理、毒理、藥代動力學(xué)等） 2.1主要藥效學(xué)試驗 2.2一般藥理學(xué)試驗 目的：確定藥物可能關(guān)系到人的安全性的非期望藥理作用；評價藥物在毒理學(xué)和/或臨床研究中所觀察到的藥物不良反應(yīng)和/或病理生理作用；研究所觀察到的和/或推測的藥物不良反應(yīng)機(jī)制。選用的模型：整體動物、離體器官及組織、體外培養(yǎng)的細(xì)胞、細(xì)胞片段、細(xì)胞器、受體、離子通道和酶等。整體動物常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等，動物選擇應(yīng)與試驗方法相匹配，同時還應(yīng)注意品系、性別及年齡等因素。安全藥理學(xué)的核心組合實驗用于研究受試物對重要生命功能的影響，包括對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)通等重要器官系統(tǒng)的研究。 2.3急性毒性試驗 研究動物一次或24小時內(nèi)多次給予受試物后，一定時間內(nèi)所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)。一般應(yīng)選用一種嚙齒類動物加一種非嚙齒類動物至少兩種哺乳動物，雌雄各半，不同給藥途徑進(jìn)行急性毒性試驗。給藥后，一般連續(xù)觀察至少14天，觀察的間隔和頻率應(yīng)適當(dāng)，以便能觀察到毒性反應(yīng)出現(xiàn)的時間及其恢復(fù)時間、動物死亡時間等。急性毒性試驗的結(jié)果可作為后續(xù)毒理研究劑量選擇的參考，也可提示一些后續(xù)毒性研究需要重點觀察的指標(biāo)。此外，根據(jù)不同途徑給藥時動物的反應(yīng)情況，初步判斷受試物的生物利用度，為劑型開發(fā)提供參考。 2.4長期毒性試驗 選用嚙齒類和非嚙齒類兩種實驗動物。原則上應(yīng)與臨床用藥途徑一致，長期毒性試驗的給藥期限通常與擬定的臨床療程、臨床適應(yīng)證和用藥人群有關(guān)。試驗期間，應(yīng)對動物進(jìn)行外觀體征、行為活動、攝食量、體重、糞便性狀、給藥局部反應(yīng)、血液學(xué)指標(biāo)、血液生化學(xué)指標(biāo)等的觀測。非嚙齒類動物還應(yīng)進(jìn)行體溫、心電圖、眼科檢查和尿液分析。給藥結(jié)束后，應(yīng)對動物（除恢復(fù)期觀察動物）進(jìn)行全面的大體解剖，主要臟器應(yīng)稱重并計算臟器系數(shù)。進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。 2.5過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗 刺激性是指非口服給藥制劑給藥后對給藥部位產(chǎn)生的可逆性炎癥反應(yīng)，若給藥部位產(chǎn)生了不可逆性的組織損傷則稱為腐蝕性。刺激性試驗是觀察動物的血管、肌肉、皮膚、粘膜等部位接觸受試物后是否引起紅腫、充血、滲出、變性或壞死等局部反應(yīng)。一般每個試驗選擇一種動物進(jìn)行評價。給藥頻率和期限應(yīng)依據(jù)擬定臨床應(yīng)用的情況來決定。 過敏性又稱超敏反應(yīng)，指機(jī)體受同一抗原再刺激后產(chǎn)生的一種表現(xiàn)為組織損傷或生理功能紊亂的特異性免疫反應(yīng)，是異�；虿±硇悦庖叻磻�(yīng)。光敏性包括光毒性（光刺激性）和光過敏性（光變態(tài)反應(yīng)）兩類，光毒性是由光誘導(dǎo)的非免疫性的皮膚對光的反應(yīng)，藥物可通過直接作用或通過血循環(huán)間接作用。進(jìn)行何種過敏性研究應(yīng)根據(jù)藥物自身特點（如化學(xué)結(jié)構(gòu)等）、其他藥理毒理的實驗結(jié)果，特別是長期毒性試驗的結(jié)果、臨床適應(yīng)癥及給藥方式等確定。具體試驗方法的選擇應(yīng)根據(jù)給藥途徑，以及需考察的過敏性可能的發(fā)生機(jī)制確定，并應(yīng)闡明合理性。由于實驗動物模型的局限性，如目前仍無理想的Ⅱ和Ⅲ型過敏反應(yīng)的動物模型；光過敏性動物模型的臨床意義尚不明確等，因此一些藥物的過敏性臨床前評價可采取靈活的方式，但應(yīng)有充分的理由，并應(yīng)在醫(yī)師使用手冊和說明書中詳細(xì)描述其可能的毒性，臨床研究時進(jìn)行相應(yīng)的考察。 溶血性是指藥物制劑引起的溶血和紅細(xì)胞凝聚等反應(yīng)。溶血性反應(yīng)包括免疫性溶血與非免疫性溶血。凡是注射劑和可能引起免疫性溶血或非免疫性溶血反應(yīng)的其他藥物制劑均應(yīng)進(jìn)行溶血性試驗。 2.6遺傳毒性試驗 對藥物而言，需對潛在的遺傳毒性進(jìn)行全面評價，遺傳毒性試驗可用作鑒定體細(xì)胞誘變劑、生殖細(xì)胞誘變劑和潛在的致癌物。目前，遺傳毒性試驗方法較多，所使用的生物材料多種多樣，可以利用原核細(xì)胞到真核細(xì)胞直至高等哺乳動物細(xì)胞在體外進(jìn)行添加或不添加代謝活化物質(zhì)的試驗，也可在整體動物上進(jìn)行體內(nèi)試驗；根據(jù)試驗檢測的遺傳終點可將檢測方法分為三大類，即基因突變、染色體畸變、DNA損傷與修復(fù)；從試驗系統(tǒng)來分，遺傳毒性試驗可分為體內(nèi)試驗和體外試驗。遺傳毒性試驗的設(shè)計，應(yīng)該在對受試物認(rèn)知的基礎(chǔ)上，遵循“具體問題具體分析”的原則。應(yīng)根據(jù)受試物的結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)、已有的藥理毒理研究信息、適應(yīng)癥和適用人群特點、臨床用藥方案選擇合理的試驗方法，設(shè)計適宜的試驗方案，并綜合上述信息對試驗結(jié)果進(jìn)行全面的分析評價。 遺傳毒性試驗方法有多種，但沒有任何單一試驗方法能檢測出所有的遺傳毒性物質(zhì)，因此，通常采用體外和體內(nèi)遺傳毒性試驗組合的方法，以減少遺傳毒性物質(zhì)的假陰性結(jié)果。這些試驗相互補充，對結(jié)果的判斷應(yīng)綜合考慮。推薦的標(biāo)準(zhǔn)試驗組合：1、一項體外細(xì)菌基因突變試驗；2、一項采用哺乳動物細(xì)胞進(jìn)行的體外染色體損傷評估試驗，或體外小鼠淋巴瘤tk試驗；3、一項采用嚙齒類動物造血細(xì)胞進(jìn)行的體內(nèi)染色體損傷試驗。對于結(jié)果為陰性的受試物，完成上述三項試驗組合通�？商崾酒錈o遺傳毒性。對于標(biāo)準(zhǔn)試驗組合得到陽性結(jié)果的受試物，根據(jù)其治療用途，可能需要進(jìn)行進(jìn)一步的試驗。 2.7致癌試驗 對于臨床預(yù)期連續(xù)用藥6個月以上（含6個月）或治療慢性復(fù)發(fā)性疾病而需經(jīng)常間歇使用的藥物，均應(yīng)提供致癌性試驗或文獻(xiàn)資料。新藥或其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與已知致癌物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似的；在長期毒性試驗中發(fā)現(xiàn)有細(xì)胞毒作用或者對某些臟器、組織細(xì)胞生長有異常促進(jìn)作用的；致突變試驗結(jié)果為陽性的藥物，也需進(jìn)行致癌試驗。 目前常規(guī)用于臨床前安全性評價的遺傳毒性試驗、毒代動力學(xué)試驗和毒性機(jī)理研究的數(shù)據(jù)，不僅有助于判斷是否需要進(jìn)行致癌試驗，而且對于解釋研究結(jié)果與人體安全性的相關(guān)性也是十分重要的。由于致癌試驗耗費大量時間和動物資源，只有當(dāng)確實需要通過動物長期給藥研究評價人體中藥物暴露所致的潛在致癌性時，才應(yīng)進(jìn)行致癌試驗。當(dāng)需要進(jìn)行致癌試驗時，通常應(yīng)在申請上市前完成。若對患者人群存在特殊擔(dān)憂，在進(jìn)行大樣本臨床試驗之前需完成嚙齒類動物的致癌試驗。 2.8依賴性試驗 適用范圍:1、與已知具有潛在依賴性化合物結(jié)構(gòu)相似的新的化合物；2、作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠及興奮作用的藥物；3、復(fù)方中含有已知較強依賴性成分的藥物；4、直接或間接作用于中樞阿片受體、大麻受體、多巴胺受體、去甲腎上腺素受體、5-羥色胺受體、N-膽堿受體、γ-氨基丁酸受體、苯二氮卓受體等受體的藥物；5、已知代謝物中有依賴性成份；6、擬用于戒毒的藥物； 7、原認(rèn)為不具依賴性，而在臨床研究或臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)有依賴性傾向的藥物。 常用實驗動物包括小鼠、大鼠、猴等，一般情況下選用雄性動物，必要時增加雌性動物。通常選用大、小鼠，對于高度懷疑具有致依賴性潛能的藥物，而嚙齒類動物試驗結(jié)果為陰性，則應(yīng)選擇靈長類動物。離體試驗系統(tǒng)可用于支持性研究（如研究藥物的活性特點和作用機(jī)理），常用離體試驗系統(tǒng)主要包括：離體器官、組織、細(xì)胞、亞細(xì)胞器、受體、離子通道和酶等。 藥物依賴性研究一般包括神經(jīng)藥理學(xué)試驗（利用神經(jīng)藥理學(xué)方法，對行為學(xué)效應(yīng)和神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行測定，初步判斷受試物有無依賴性傾向，這些內(nèi)容可通過藥效學(xué)試驗、一般藥理學(xué)試驗或毒理學(xué)試驗進(jìn)行觀察，）、軀體依賴性試驗（自然戒斷試驗、催促戒斷試驗、替代試驗）和精神依賴性試驗（這是一種主觀體驗，只能間接用藥物所導(dǎo)致的動物行為改變來反映，常選用的方法有：自身給藥試驗、藥物辨別試驗、條件性位置偏愛試驗、行為敏化試驗）三部分內(nèi)容。為了獲得足夠的藥物依賴性信息，藥物依賴性研究內(nèi)容的選擇需要參考藥效學(xué)、一般藥理學(xué)及其他毒理學(xué)試驗結(jié)果，同時至少應(yīng)進(jìn)行軀體依賴性試驗（自然戒斷和催促戒斷）和一項精神依賴性試驗。有強烈精神活性并擬用于改變精神神經(jīng)活動的藥物，應(yīng)有靈長類動物試驗數(shù)據(jù)。 2.9非臨床藥代動力學(xué)試驗 是指所申請藥物的體外和體內(nèi)（動物）藥代動力學(xué)（吸收、代謝、分布、排泄）試驗。1類藥物，一般應(yīng)在重復(fù)給藥毒性試驗過程中進(jìn)行毒代動力學(xué)研究。1類藥物中“用拆分或合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑”，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行消旋體與單一異構(gòu)體比較的藥效學(xué)、藥代動力學(xué)和毒理學(xué)（一般為急性毒性）等反映其立題合理性的研究或者相關(guān)文獻(xiàn)資料。在其消旋體安全范圍較小、已有相關(guān)資料可能提示單一異構(gòu)體的非預(yù)期毒性（與藥理作用無關(guān)）明顯增加時，還應(yīng)當(dāng)根據(jù)其臨床療程和劑量、適應(yīng)癥以及用藥人群等因素綜合考慮，提供與消旋體比較的單一異構(gòu)體重復(fù)給藥毒性（一般為3個月以內(nèi)）或者其他毒理研究資料（如生殖毒性）。對于存在明顯安全性擔(dān)憂（如安全性范圍比較小、給藥劑量明顯增加）的緩、控釋制劑，一般應(yīng)當(dāng)提供與已上市緩控釋制劑或常釋制劑比較的單次給藥的動物藥代動力學(xué)研究資料。 一般采用成年和健康的動物，常用小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、小型豬和猴等。動物選擇的一般原則如下: 首選動物盡可能與藥效學(xué)和毒理學(xué)研究一致；盡量在清醒狀態(tài)下試驗，動力學(xué)研究最好從同一動物多次采樣；創(chuàng)新性的藥物應(yīng)選用兩種或兩種以上的動物，其中一種為嚙齒類動物；另一種為非嚙齒類動物（如犬、小型豬或猴等），其他藥物，可選用一種動物，建議首選非嚙齒類動物；經(jīng)口給藥不宜選用兔等食草類動物。動物體內(nèi)藥代動力學(xué)研究應(yīng)設(shè)置至少三個劑量組，其高劑量最好接近最大耐受劑量，中、小劑量根據(jù)動物有效劑量的上下限范圍選取。主要考察在所試劑量范圍內(nèi)，藥物的體內(nèi)動力學(xué)過程是屬于線性還是非線性，以利于解釋藥效學(xué)和毒理學(xué)研究中的發(fā)現(xiàn)，并為新藥的進(jìn)一步開發(fā)和研究提供信息。所用的給藥途徑和方式，應(yīng)盡可能與臨床用藥一致。生物樣品的藥物分析方法包括色譜法、放射性核素標(biāo)記法、免疫學(xué)和微生物學(xué)方法。應(yīng)根據(jù)受試物的性質(zhì)，選擇特異性好、靈敏度高的測定方法。 研究項目：1、血藥濃度-時間曲線；2、吸收（生物利用度）；3、分布（選用大鼠或小鼠做組織分布試驗較為方便，選擇一個劑量給藥后，至少測定藥物在心、肝、脾、肺、腎、胃腸道、生殖腺、腦、體脂、骨骼肌等組織的濃度，以了解藥物在體內(nèi)的主要分布組織）；4、排泄（記錄藥物自糞、尿、膽汁排出的速度及總排出量）；5、與血漿蛋白的結(jié)合（如平衡透析法、超過濾法、分配平衡法、凝膠過濾法、光譜法等，根據(jù)藥物的理化性質(zhì)及試驗室條件，可選擇使用一種方法進(jìn)行至少3個濃度的血漿蛋白結(jié)合試驗，每個濃度至少重復(fù)試驗三次，以了解藥物的血漿蛋白結(jié)合率是否有濃度依賴性）；6、生物轉(zhuǎn)化（創(chuàng)新性的藥物，尚需了解在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化情況，包括轉(zhuǎn)化類型、主要轉(zhuǎn)化途徑及其可能涉及的代謝酶；對于新的前體藥物, 除對其代謝途徑和主要活性代謝物結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究外, 尚應(yīng)對原形藥和活性代謝物進(jìn)行系統(tǒng)的藥代動力學(xué)研究）；7、對藥物代謝酶活性的影響（用底物法觀察對動物和人肝微粒體P450酶的抑制作用，比較種屬差異）。 3.申請進(jìn)行臨床試驗 設(shè)計臨床試驗計劃及研究方案，臨床試驗計劃及研究方案應(yīng)對擬定的適應(yīng)癥、用法用量等臨床試驗的重要內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)描述，并有所報送的研究資料支持。編寫臨床研究者手冊，所申請藥物已有的臨床試驗資料和非臨床試驗資料的摘要匯編，目的是向研究者和參與試驗的其他人員提供資料，幫助他們了解試驗藥物的特性和臨床試驗方案。準(zhǔn)備知情同意書樣稿、獲得倫理委員會批準(zhǔn)件。 完成臨床前研究和上述工作后，填寫《藥品注冊申請表》，報送資料。申請通過后，獲得《藥物臨床試驗批件》。 4. 臨床試驗 屬注冊分類1和2的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗。 臨床試驗，指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效與安全性。臨床試驗分為I、II、III、IV 期。I 期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)，最低病例數(shù)20至30例。II 期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III 期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗，最低病例數(shù)100例。III 期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗最低病例數(shù)300例。IV 期臨床試驗：新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等，最低病例數(shù)2000例。生物等效性試驗，是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成份吸收程度和速度有無統(tǒng)計學(xué)差異的人體試驗。 4.1新藥的臨床藥代動力學(xué)研究 在藥物臨床試驗階段，新藥的臨床藥代動力學(xué)研究主要涉及如下內(nèi)容：1、健康志愿者藥代動力學(xué)研究（包括單次給藥的藥代動力學(xué)研究、多次給藥的藥代動力學(xué)研究、進(jìn)食對口服藥物藥代動力學(xué)影響的研究、藥物代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)研究以及藥物－藥物的藥代動力學(xué)相互作用研究）；2、目標(biāo)適應(yīng)癥患者的藥代動力學(xué)研究；3、特殊人群藥代動力學(xué)研究,（包括肝功能損害患者的藥代動力學(xué)研究、腎功能損害患者的藥代動力學(xué)研究、老年患者的藥代動力學(xué)研究和兒童患者的藥代動力學(xué)研究）。目前常用的分析方法有：1、色譜法：氣相色譜法(GC)、高效液相色譜法(HPLC)、色譜－質(zhì)譜聯(lián)用法（LC－MS、LC-MS-MS，GC-MS，GC-MS-MS）等，可用于大多數(shù)藥物的檢測；2、免疫學(xué)方法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、熒光免疫分析法等，多用于蛋白質(zhì)多肽類物質(zhì)檢測；3、微生物學(xué)方法，可用于抗生素藥物的測定。從目前發(fā)展看，生物樣品的分析一般首選色譜法。為了保證分析方法可靠，必須對方法進(jìn)行充分確證，一般應(yīng)進(jìn)行以下幾方面的考察：特異性、標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量范圍、定量下限、精密度與準(zhǔn)確度、樣品穩(wěn)定性、提取回收率、微生物學(xué)和免疫學(xué)方法確證、方法學(xué)質(zhì)控。 4.2生物利用度和生物等效性研究 生物利用度（BA）：是指藥物活性成分從制劑釋放吸收進(jìn)入全身循環(huán)的程度和速度。一般分為絕對生物利用度和相對生物利用度。絕對生物利用度是以靜脈制劑（通常認(rèn)為靜脈制劑生物利用度為100%）為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)的相對量；相對生物利用度則是以其他非靜脈途徑給藥的制劑（如片劑和口服溶液）為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對量。生物等效性（BE）：是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。通常意義的BE 研究是指用BA 研究方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為終點指標(biāo)，根據(jù)預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較研究目前推薦的生物等效性研究方法包括體內(nèi)和體外的方法。按方法的優(yōu)先考慮程度從高到低排列：藥代動力學(xué)研究方法、藥效動力學(xué)研究方法、臨床比較試驗方法、體外研究方法。 4.3臨床試驗申辦者的職責(zé) 申辦者負(fù)責(zé)發(fā)起、申請、組織、監(jiān)查和稽查一項臨床試驗，并提供試驗經(jīng)費；向國家食品藥品監(jiān)督管理局遞交臨床試驗的申請，也可委托合同研究組織執(zhí)行臨床試驗中的某些工作和任務(wù)；選擇臨床試驗的機(jī)構(gòu)和研究者，認(rèn)可其資格及條件以保證試驗的完成；提供研究者手冊，其內(nèi)容包括試驗藥物的化學(xué)、藥學(xué)、毒理學(xué)、藥理學(xué)和臨床的（包括以前的和正在進(jìn)行的試驗）資料和數(shù)據(jù)；在獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)并取得倫理委員會批準(zhǔn)件后方可按方案組織臨床試驗。 申辦者、研究者共同設(shè)計臨床試驗方案，述明在方案實施、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計分析、結(jié)果報告、發(fā)表論文方式等方面職責(zé)及分工，簽署雙方同意的試驗方案及合同。 申辦者向研究者提供具有易于識別、正確編碼并貼有特殊標(biāo)簽的試驗藥物、標(biāo)準(zhǔn)品、對照藥品或安慰劑，保證質(zhì)量合格，并建立試驗用藥品的管理制度和記錄系統(tǒng)。 申辦者任命合格的監(jiān)查員，并為研究者所接受。申辦者應(yīng)建立對臨床試驗的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)，可組織對臨床試驗的稽查以保證質(zhì)量。 申辦者應(yīng)與研究者迅速研究所發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，采取必要的措施以保證受試者的安全和權(quán)益，并及時向藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生行政部門報告，同時向涉及同一藥物的臨床試驗的其他研究者通報。 申辦者中止一項臨床試驗前，須通知研究者、倫理委員會和國家食品藥品監(jiān)督管理局，并述明理由。 申辦者負(fù)責(zé)向國家食品藥品監(jiān)督管理局遞交試驗的總結(jié)報告。 申辦者應(yīng)對參加臨床試驗的受試者提供保險，對于發(fā)生與試驗相關(guān)的損害或死亡的受試者承擔(dān)治療的費用及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補償。申辦者應(yīng)向研究者提供法律上與經(jīng)濟(jì)上的擔(dān)保，但由醫(yī)療事故所致者除外。 研究者不遵從已批準(zhǔn)的方案或有關(guān)法規(guī)進(jìn)行臨床試驗時，申辦者應(yīng)指出以求糾正，如情況嚴(yán)重或堅持不改，則應(yīng)終止研究者參加臨床試驗并向藥品監(jiān)督管理部門報告。 5.新藥申請 完成臨床試驗后，向SFDA提交臨床試驗總結(jié)報告、統(tǒng)計分析報告及數(shù)據(jù)庫，填寫《藥品注冊申請表》，申報申請生產(chǎn)的資料。 化學(xué)藥品注冊申報需提交的資料包括：1、藥品名稱（包括通用名、化學(xué)名、英文名、漢語拼音，并注明其化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子量、分子式等）；2、證明性文件；3、立題目的與依據(jù)；4、對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價；5、藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn)；6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿；7、藥學(xué)研究資料綜述；8、原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料、制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；9、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗資料及文獻(xiàn)資料；10、質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻(xiàn)資料；11、藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對照品；12、樣品的檢驗報告書；13、原料藥、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告書；14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料；15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；16、藥理毒理研究資料綜述；17、主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料；18、一般藥理學(xué)的試驗資料及文獻(xiàn)資料；19、急性毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料；20、長期毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料；21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗資料和文獻(xiàn)資料；22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的試驗資料及文獻(xiàn)資料；23、致突變試驗資料及文獻(xiàn)資料；24、生殖毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料；25、致癌試驗資料及文獻(xiàn)資料；26、依賴性試驗資料及文獻(xiàn)資料；27、非臨床藥代動力學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料；28、國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗資料綜述；29、臨床試驗計劃及研究方案；30、臨床研究者手冊；31、知情同意書樣稿、倫理委員會批準(zhǔn)件；32、臨床試驗報告。 申請注冊分類1的品種，報送資料項目1-30（資料項目6除外）；臨床試驗完成后應(yīng)根據(jù)臨床期間進(jìn)行的各項研究的結(jié)果，重新整理報送資料項目1-32的全部資料。其中，項目22是1.5類所需資料，1.1類藥物不用報送項目22相關(guān)資料。 審批通過后，獲得新藥證書、藥品批準(zhǔn)文號。 6.藥品生產(chǎn)上市 新藥批準(zhǔn)生產(chǎn)之日起5年內(nèi)為新藥監(jiān)測期，SFDA在此時期內(nèi)不批準(zhǔn)其他企業(yè)生產(chǎn)、改變劑型和進(jìn)口。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)考察處于監(jiān)測期內(nèi)的新藥的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性、療效及不良反應(yīng)等情況，并每年向所在省藥品監(jiān)督管理部門報告。 [ Last edited by 凌宇雷池 on 2016-2-17 at 09:44 ] |
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