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七點(diǎn)零木蟲 (正式寫手)
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2015-07-27 11:25:24, 480.28 K
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【答案】應(yīng)助回帖
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各種PPI制劑的差異 通過基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)對(duì)各種PPI制劑的藥理作用進(jìn)行比較研究 竹口紀(jì)晃 序言 為了對(duì)人體給藥，需要做藥理、生理實(shí)驗(yàn)。通過來自動(dòng)物的臟器、組織、細(xì)胞從高濃度、低濃度探討藥物的效果。例如，用低濃度的質(zhì)子泵抑制劑（PPI）處理游離的胃腺，酸分泌抑制后，PPI相關(guān)的酸分泌恢復(fù)時(shí)有時(shí)無。隨PPI的種類不同，其下游的作用機(jī)制也不同。有關(guān)人類個(gè)體臨床用藥，即使少量給藥，其作用機(jī)理的有關(guān)信息也未見報(bào)道。 決定人體給藥量時(shí)，隨PPI的種類不同會(huì)有很多差異，實(shí)驗(yàn)室工作人員有時(shí)對(duì)藥物做出推斷。這種推斷正確與否要結(jié)合臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)才能得出結(jié)論。為了驗(yàn)證結(jié)論，臨床醫(yī)生和實(shí)驗(yàn)室工作人員需要多方面合作。 ①PPI的比較 文獻(xiàn)1)~3) 竹口等制作 PPI的種類 雷貝拉唑鈉 奧美拉唑 蘭索拉唑 犬的酸分泌抑制效力比 3 1.5 1 大鼠的酸分泌抑制效力比 1.3 1 2.4 人的臨床效力比（臨床給藥量） 3（10mg、20mg） 1.5(20mg) 1(30mg) 脂溶性（log P） 2.2 2.3 2.8 三種PPI的藥理作用強(qiáng)度比較 表1所示為目前我國(guó)市售的PPI效力比的比較。對(duì)犬的酸分泌抑制效力比與對(duì)人的臨床效力比平行。藥理作用最強(qiáng)的是雷貝拉唑鈉。大鼠與人的效力比關(guān)系不平行。PPI結(jié)合于胃酸分泌泵的S-S，阻礙泵的功能。由于藥物的阻礙作用機(jī)制，臨床上產(chǎn)生相同效果所必需的量與所謂安全的藥量相差無幾。一般認(rèn)為，藥物作為身體的異物，最終需要排出體外而解毒。 在組織胺H2拮抗劑研究歷史上，經(jīng)歷了甲氰咪胺（西咪替丁，400mgx2/天）→甲胺呋硫(雷尼替丁，150mgx2/天)→ 法莫替丁（20mgx2/天）。藥的用量隨歷史進(jìn)程減少。在PPI，奧美拉唑（20mg）→蘭索拉唑(30mg)→ 雷貝拉唑鈉（10mg）的流向，呈現(xiàn)混亂的跡象。雷貝拉唑鈉是隨時(shí)間延續(xù)產(chǎn)生的藥物。 ②質(zhì)子泵抑制劑對(duì)犬單次給藥（4mg/kg, i.d.）后酸分泌的恢復(fù)1） 控制值 （圖略） PPI藥物前體轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚泽wPPI的速度有差異 雷貝拉唑鈉與奧美拉唑抑制100%泵功能時(shí)，化學(xué)結(jié)合的量相同，而雷貝拉唑鈉的通常用量為10mg與奧美拉唑?yàn)?0mg的差異，通常是考慮到藥物到達(dá)胃酸分泌細(xì)胞靶位的程度。 然而，實(shí)際情況要復(fù)雜得多。胃酸分泌細(xì)胞的形態(tài)與其它多種細(xì)胞有很大差異，聯(lián)結(jié)細(xì)胞內(nèi)外有復(fù)雜豐富的官道。這些管道細(xì)胞膜的泵將酸分泌到管道內(nèi)部。貯存的酸排出細(xì)胞外，即經(jīng)胃腺管道排出，最終到達(dá)胃粘膜表面。這三種PPI都具有前體，在細(xì)胞內(nèi)管道的酸性環(huán)境儲(chǔ)集，與質(zhì)子反應(yīng)后變成活性體。三種PPI中，變成活性體最快的是雷貝拉唑鈉，臨床上初次給藥后，也是它最早出現(xiàn)強(qiáng)烈的酸分泌抑制效果。 （待續(xù)） |
七點(diǎn)零2樓2015-07-30 05:02:43
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【答案】應(yīng)助回帖
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七點(diǎn)零: 金幣+300, 翻譯EPI+1, ★★★★★最佳答案 2015-07-31 08:46:48
七點(diǎn)零: 金幣+300, 翻譯EPI+1, ★★★★★最佳答案 2015-07-31 08:46:48
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雷貝拉唑鈉是新時(shí)代型部分可逆性PPI 人、犬單次給藥奧美拉唑后，人在4天、犬在3天酸分泌會(huì)100%恢復(fù)。其原因是抑制劑在質(zhì)子泵S-S結(jié)合后，泵脫落滅活。重新合成的泵可以使酸分泌恢復(fù)。先前的組織胺H2拮抗劑酸分泌抑制時(shí)間太短，奧美拉唑的作用時(shí)間又過長(zhǎng)。全世界的制藥公司競(jìng)相研究藥物作用在二者之間的可能性，雷貝拉唑鈉應(yīng)運(yùn)而生。 圖②顯示犬給藥的恢復(fù)性。 1天后給藥雷貝拉唑鈉者恢復(fù)60%，奧美拉唑者35%，圖中未顯示給藥蘭索拉唑者24%。達(dá)到控制下限所需時(shí)間，雷貝拉唑鈉為1.5天，奧美拉唑2.5天，蘭索拉唑3天。 為了探明犬的這種恢復(fù)性差異的原因，采用分離的兔胃腺進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明胃酸分泌細(xì)胞內(nèi)部分泌的谷胱甘肽阻斷雷貝拉唑鈉與質(zhì)子泵間的S-S結(jié)合，而在奧美拉唑未見阻斷4）。那么為何有的藥物有阻斷，有的沒有呢？對(duì)這個(gè)問題，我們發(fā)現(xiàn)結(jié)合藥物的泵形狀（構(gòu)象）有差異。推測(cè)谷胱甘肽能到達(dá)藥物結(jié)合部位的難易程度是不同的5)。 對(duì)蘭索拉唑來說，分子內(nèi)有3個(gè)氟原子，其脂溶性較其它2藥高（表①）。因此泵的膜內(nèi)通透性部位也結(jié)合蘭索拉唑，谷胱甘肽不進(jìn)入膜內(nèi)，該部分蘭索拉唑不會(huì)與泵分隔開來6）。這樣，3種PPI抑制作用的恢復(fù)性就會(huì)不同。 雷貝拉唑鈉在3種PPI中用量最低而仍具有滿意的酸分泌抑制能力，這樣的PPI特別之處是胃酸分泌細(xì)胞自身的作用可以避開阻斷劑，此所謂中間型的、部分可逆的PPI，是新時(shí)代的PPI。 具有恢復(fù)性的意義 細(xì)胞即使只有一層，細(xì)胞的社會(huì)性也是復(fù)雜、多樣而層次性的，要維持與其它細(xì)胞的關(guān)系，需要顧全大局。就泵受抑制得不到恢復(fù)的細(xì)胞來說， 細(xì)胞把泵消化掉，就需要大量的新合成泵。而考慮到泵在胃酸分泌細(xì)胞中含有非常大量的蛋白質(zhì)，因此細(xì)胞就增加了很大的負(fù)擔(dān)。對(duì)雷貝拉唑鈉而言，利用自身的細(xì)胞防御機(jī)制，從抑制恢復(fù)過來，要讓泵復(fù)活，細(xì)胞承受的負(fù)擔(dān)不少。現(xiàn)在，需要加大劑量（如清除幽門螺桿菌時(shí)）、延長(zhǎng)給藥時(shí)間的情況下，考慮這個(gè)負(fù)擔(dān)具有非常重要的意義。 活動(dòng)的泵與休眠的泵 當(dāng)胃酸分泌細(xì)胞進(jìn)行活躍的酸分泌時(shí)，并非動(dòng)員細(xì)胞內(nèi)所有的泵。而是動(dòng)員管道側(cè)細(xì)胞膜的泵、細(xì)胞內(nèi)細(xì)管小泡內(nèi)的泵休眠，二者適當(dāng)交替。從大鼠實(shí)驗(yàn)看，雷貝拉唑鈉結(jié)合時(shí)，二者的交替迅速，而蘭索拉唑結(jié)合時(shí)，交替則非常遲緩（所有泵經(jīng)過交替發(fā)揮作用所需時(shí)間前者約為4小時(shí)，后者約10小時(shí)）6）。結(jié)果雷貝拉唑鈉只是讓全部泵的一部分受到抑制，而蘭索拉唑讓細(xì)胞內(nèi)的泵持續(xù)受到抑制。總結(jié)以上動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果的要點(diǎn)，雷貝拉唑鈉快速、深度抑制泵，而后泵能復(fù)活。蘭索拉唑緩慢、淺度抑制泵，而后泵不能復(fù)活。這樣對(duì)于臨床上對(duì)PPI有抵抗性的患者來說，雷貝拉唑鈉以其深度抑制效應(yīng)，也可能有效。此外，對(duì)于清除幽門螺桿菌的治療，雷貝拉唑鈉也可能是一個(gè)特別有潛能的PPI。 參考文獻(xiàn)（略） |
7樓2015-07-31 02:22:58
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