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七點零木蟲 (正式寫手)
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2015-07-27 11:25:24, 480.28 K
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【答案】應助回帖
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各種PPI制劑的差異 通過基礎實驗對各種PPI制劑的藥理作用進行比較研究 竹口紀晃 序言 為了對人體給藥，需要做藥理、生理實驗。通過來自動物的臟器、組織、細胞從高濃度、低濃度探討藥物的效果。例如，用低濃度的質(zhì)子泵抑制劑（PPI）處理游離的胃腺，酸分泌抑制后，PPI相關的酸分泌恢復時有時無。隨PPI的種類不同，其下游的作用機制也不同。有關人類個體臨床用藥，即使少量給藥，其作用機理的有關信息也未見報道。 決定人體給藥量時，隨PPI的種類不同會有很多差異，實驗室工作人員有時對藥物做出推斷。這種推斷正確與否要結合臨床醫(yī)生的經(jīng)驗才能得出結論。為了驗證結論，臨床醫(yī)生和實驗室工作人員需要多方面合作。 ①PPI的比較 文獻1)~3) 竹口等制作 PPI的種類 雷貝拉唑鈉 奧美拉唑 蘭索拉唑 犬的酸分泌抑制效力比 3 1.5 1 大鼠的酸分泌抑制效力比 1.3 1 2.4 人的臨床效力比（臨床給藥量） 3（10mg、20mg） 1.5(20mg) 1(30mg) 脂溶性（log P） 2.2 2.3 2.8 三種PPI的藥理作用強度比較 表1所示為目前我國市售的PPI效力比的比較。對犬的酸分泌抑制效力比與對人的臨床效力比平行。藥理作用最強的是雷貝拉唑鈉。大鼠與人的效力比關系不平行。PPI結合于胃酸分泌泵的S-S，阻礙泵的功能。由于藥物的阻礙作用機制，臨床上產(chǎn)生相同效果所必需的量與所謂安全的藥量相差無幾。一般認為，藥物作為身體的異物，最終需要排出體外而解毒。 在組織胺H2拮抗劑研究歷史上，經(jīng)歷了甲氰咪胺（西咪替丁，400mgx2/天）→甲胺呋硫(雷尼替丁，150mgx2/天)→ 法莫替�。�20mgx2/天）。藥的用量隨歷史進程減少。在PPI，奧美拉唑（20mg）→蘭索拉唑(30mg)→ 雷貝拉唑鈉（10mg）的流向，呈現(xiàn)混亂的跡象。雷貝拉唑鈉是隨時間延續(xù)產(chǎn)生的藥物。 ②質(zhì)子泵抑制劑對犬單次給藥（4mg/kg, i.d.）后酸分泌的恢復1） 控制值 （圖略） PPI藥物前體轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚泽wPPI的速度有差異 雷貝拉唑鈉與奧美拉唑抑制100%泵功能時，化學結合的量相同，而雷貝拉唑鈉的通常用量為10mg與奧美拉唑為20mg的差異，通常是考慮到藥物到達胃酸分泌細胞靶位的程度。 然而，實際情況要復雜得多。胃酸分泌細胞的形態(tài)與其它多種細胞有很大差異，聯(lián)結細胞內(nèi)外有復雜豐富的官道。這些管道細胞膜的泵將酸分泌到管道內(nèi)部。貯存的酸排出細胞外，即經(jīng)胃腺管道排出，最終到達胃粘膜表面。這三種PPI都具有前體，在細胞內(nèi)管道的酸性環(huán)境儲集，與質(zhì)子反應后變成活性體。三種PPI中，變成活性體最快的是雷貝拉唑鈉，臨床上初次給藥后，也是它最早出現(xiàn)強烈的酸分泌抑制效果。 （待續(xù)） |
七點零2樓2015-07-30 05:02:43
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3樓2015-07-30 08:32:04
byzhang
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4樓2015-07-30 08:36:00
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5樓2015-07-30 08:41:09
七點零
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6樓2015-07-30 09:00:31
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【答案】應助回帖
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七點零: 金幣+300, 翻譯EPI+1, ★★★★★最佳答案 2015-07-31 08:46:48
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雷貝拉唑鈉是新時代型部分可逆性PPI 人、犬單次給藥奧美拉唑后，人在4天、犬在3天酸分泌會100%恢復。其原因是抑制劑在質(zhì)子泵S-S結合后，泵脫落滅活。重新合成的泵可以使酸分泌恢復。先前的組織胺H2拮抗劑酸分泌抑制時間太短，奧美拉唑的作用時間又過長。全世界的制藥公司競相研究藥物作用在二者之間的可能性，雷貝拉唑鈉應運而生。 圖②顯示犬給藥的恢復性。 1天后給藥雷貝拉唑鈉者恢復60%，奧美拉唑者35%，圖中未顯示給藥蘭索拉唑者24%。達到控制下限所需時間，雷貝拉唑鈉為1.5天，奧美拉唑2.5天，蘭索拉唑3天。 為了探明犬的這種恢復性差異的原因，采用分離的兔胃腺進行實驗。結果表明胃酸分泌細胞內(nèi)部分泌的谷胱甘肽阻斷雷貝拉唑鈉與質(zhì)子泵間的S-S結合，而在奧美拉唑未見阻斷4）。那么為何有的藥物有阻斷，有的沒有呢？對這個問題，我們發(fā)現(xiàn)結合藥物的泵形狀（構象）有差異。推測谷胱甘肽能到達藥物結合部位的難易程度是不同的5)。 對蘭索拉唑來說，分子內(nèi)有3個氟原子，其脂溶性較其它2藥高（表①）。因此泵的膜內(nèi)通透性部位也結合蘭索拉唑，谷胱甘肽不進入膜內(nèi)，該部分蘭索拉唑不會與泵分隔開來6）。這樣，3種PPI抑制作用的恢復性就會不同。 雷貝拉唑鈉在3種PPI中用量最低而仍具有滿意的酸分泌抑制能力，這樣的PPI特別之處是胃酸分泌細胞自身的作用可以避開阻斷劑，此所謂中間型的、部分可逆的PPI，是新時代的PPI。 具有恢復性的意義 細胞即使只有一層，細胞的社會性也是復雜、多樣而層次性的，要維持與其它細胞的關系，需要顧全大局。就泵受抑制得不到恢復的細胞來說， 細胞把泵消化掉，就需要大量的新合成泵。而考慮到泵在胃酸分泌細胞中含有非常大量的蛋白質(zhì)，因此細胞就增加了很大的負擔。對雷貝拉唑鈉而言，利用自身的細胞防御機制，從抑制恢復過來，要讓泵復活，細胞承受的負擔不少�，F(xiàn)在，需要加大劑量（如清除幽門螺桿菌時）、延長給藥時間的情況下，考慮這個負擔具有非常重要的意義。 活動的泵與休眠的泵 當胃酸分泌細胞進行活躍的酸分泌時，并非動員細胞內(nèi)所有的泵。而是動員管道側(cè)細胞膜的泵、細胞內(nèi)細管小泡內(nèi)的泵休眠，二者適當交替。從大鼠實驗看，雷貝拉唑鈉結合時，二者的交替迅速，而蘭索拉唑結合時，交替則非常遲緩（所有泵經(jīng)過交替發(fā)揮作用所需時間前者約為4小時，后者約10小時）6）。結果雷貝拉唑鈉只是讓全部泵的一部分受到抑制，而蘭索拉唑讓細胞內(nèi)的泵持續(xù)受到抑制�？偨Y以上動物實驗結果的要點，雷貝拉唑鈉快速、深度抑制泵，而后泵能復活。蘭索拉唑緩慢、淺度抑制泵，而后泵不能復活。這樣對于臨床上對PPI有抵抗性的患者來說，雷貝拉唑鈉以其深度抑制效應，也可能有效。此外，對于清除幽門螺桿菌的治療，雷貝拉唑鈉也可能是一個特別有潛能的PPI。 參考文獻（略） |
7樓2015-07-31 02:22:58
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