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一人一半木蟲 (正式寫手)
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[求助]
拿到臨床批件后，對于申報的合成工藝是否還能進行修改和優(yōu)化？？ 已有9人參與
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如題。我們公司最近新拿到了一個品種的臨床批件，具體的審評結(jié)論我還沒有看到，但聽領(lǐng)導(dǎo)說應(yīng)該是批準(zhǔn)進入臨床了。 我是負責(zé)原料藥合成研發(fā)的，接下來制備臨床試驗的藥品我得參與�？尤说氖�，這個品種是以前的人做的，報的時候比較趕時間，所以有一些問題，但是我還得盡量按照前人坑人的工藝做出合格的產(chǎn)品  簡而言之，就是看了申報資料上的工藝，我發(fā)現(xiàn)了很多的缺陷，比如操作繁瑣，溶劑用量過大，收率低，等等。最要命的是晶型問題。我們申報的工藝上，最后一次重結(jié)晶用的是二氯甲烷-正庚烷，但是原研公司的結(jié)晶用的是乙酸乙酯-正庚烷，并且他們在文獻里說，用乙酸乙酯-正庚烷結(jié)晶的原料藥穩(wěn)定性才是最好的，用其它體系結(jié)晶的很可能存在穩(wěn)定性問題。我們公司的申報工藝，倒數(shù)第二遍的重結(jié)晶用的是乙酸乙酯-正庚烷。所以我想請教一下各位高人： 1.像上述的情況，我能否對申報的工藝做下調(diào)整，把最后一遍和倒數(shù)第二遍的重結(jié)晶體系對調(diào)一下？這個算不算是重大的變更，或者在制備臨床藥品的時候直接這樣做了，影響有多大？ 2.在倒數(shù)第一和倒數(shù)第二遍重結(jié)晶之前，還有兩次用丙酮-水的重結(jié)晶（可見這個破工藝有多么煩人），我經(jīng)過實驗驗證，其實用丙酮-水結(jié)晶一次就足夠了，不會影響產(chǎn)品質(zhì)量，那我可不可以直接省略一次？ 3.對申報工藝的其它部分，比如次要的工藝參數(shù)、溶劑的用量，以及一些操作上做一些調(diào)整和改進，是否在允許的范圍內(nèi)？？ 謝謝大家�。�  |
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【答案】應(yīng)助回帖
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感謝參與，應(yīng)助指數(shù) +1
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臨床試驗前對現(xiàn)有工藝進行優(yōu)化，從提高得率和優(yōu)化參數(shù)的角度是可以進行的；例如你說的溶劑用量過大，精制一次就可以達到標(biāo)準(zhǔn)，這些進行優(yōu)化應(yīng)該可以進行，后期申報生產(chǎn)的時候提供足夠的數(shù)據(jù)去證明； 但是你說的關(guān)于精制溶劑的變更（乙酸乙酯-正庚烷）和精制步驟的變更（最后一步和倒數(shù)第二步），我覺得需要慎重考慮，這個應(yīng)該屬于關(guān)鍵步驟的改變，不屬于優(yōu)化的范疇了，對晶型、殘留溶劑、雜質(zhì)、穩(wěn)定性等可能都存在影響，最好咨詢下國家局或是省局的老師，看看這樣是否可行！ |
4樓2016-05-05 13:58:53
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其實你的問題很常見。前幾年是搶仿的瘋狂期，許多公司都在干這樣的事情不足為奇，尤其是在臨床批件市場。如果你們買過臨床批件，你或許知道，很多臨床批件，你拿原有的是工藝根本做不出來的，你買的臨床批件只是一個允許你進行臨床試驗的入場券，工藝部分可能都需要重做。很多臨床批件都是三四年前報的，現(xiàn)在一致性評價來了，QBD來了，集中審評來了，注冊制度改革也來了，原來沒有的基因毒藥研究，CMC部分要引入仿制藥一致性評價和QBD的思想進行研究了，原來不關(guān)心的晶型、粒度、基因毒、元素雜質(zhì)現(xiàn)在要研究了，工藝批量要求提高了，不改工藝行嗎？以上僅代表個人的見解 |
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一人一半21樓2016-05-09 12:26:21
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重結(jié)晶溶劑的變更很關(guān)鍵，這直接影響到產(chǎn)品晶型，需要有研究支持，這個變更需要做大量數(shù)據(jù)支持 發(fā)自小木蟲Android客戶端 |
24樓2016-05-09 20:06:32
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3樓2016-05-05 13:07:48
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【答案】應(yīng)助回帖
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感謝參與，應(yīng)助指數(shù) +1
一人一半: 金幣+4, ★★★很有幫助, 謝謝！ 2016-05-05 17:43:06
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你的這個問題需要多方面考慮： 1、你所改動的條件是中間體制備過程還是API制備過程，不同階段的改動導(dǎo)致后續(xù)的研究時不同的； 2、你的改動是在參數(shù)范圍內(nèi)還是超出參數(shù)范圍；若是超出參數(shù)范圍，需進行多批次驗證，參數(shù)的穩(wěn)定性，甚至原料藥的穩(wěn)定性、梨花性質(zhì)等； 3、是否增加了新的試劑、溶劑，是否需要在成品質(zhì)量研究時進行增加研究。 好了，現(xiàn)在來回答你的問題： 1、此改動已經(jīng)屬于三類變更，不僅需要對成品的質(zhì)量包括有關(guān)物質(zhì)等進行對比研究，還有對API的穩(wěn)定性進行考察，晶型、粒度、溶出等等，意味著你又開始了一個新項目的研究； 2、看兩次結(jié)晶后的樣品是否發(fā)生變化，有關(guān)物質(zhì)或其他指標(biāo)；結(jié)晶一次就合格的結(jié)果是偶然還是必然？若是必然結(jié)果，那就改了，對比研究一下此步驟中間體的質(zhì)量，表明改動的合理性、必要性； 3、其他參數(shù)的微小改動無傷大雅的，盡量在參數(shù)范圍基礎(chǔ)上稍微修改，而且盡量不要改動API步驟的參數(shù)，不然你需要你花費的時間會更多。 個人拙見，僅供參考！ |
7樓2016-05-05 17:05:18
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31樓2016-05-24 11:24:50
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1.先別想臨床實驗的問題，雖然工藝問題你覺得比較多，仔細看看批件，質(zhì)量問題會更多。先確定好分析和質(zhì)量要做的工作，完善好，這樣才能保證臨床樣品制備時分析方法的有限性，說白了就是臨床樣品批號的有效性。2.再說工藝，都知道有問題，就看你怎么抗了，要是能走通，不管溶劑量大還是步驟反鎖，動態(tài)時最好還是按原工藝進行，除非原工藝得不出產(chǎn)品。3.可以工藝優(yōu)化，有這個更好的工藝，動態(tài)最好不要變。4.時間最重要，不妨先列這個項目進度表，到時就知道了，不是不能改工藝，而是改完后相關(guān)工作的時候。 發(fā)自小木蟲Android客戶端 |
34樓2016-05-25 07:29:06
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