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新藥研發(fā)的一大挑戰(zhàn)之藥物不良反應(yīng)的影響因素 已有1人參與
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藥物自身的藥理作用、用法用量、藥物制劑的制造工藝和生產(chǎn)質(zhì)量，以及用藥機(jī)體的生理、病理因素等，都可能造成藥物不良反應(yīng)。藥物不良反應(yīng)簡稱ADR，輕者僅表現(xiàn)為局部癢、急疹等，重者可為全身皮疹、發(fā)熱、頭痛、惡心、休克甚至死亡。藥物不良反應(yīng)是制藥公司在新藥開發(fā)過程所必須面臨的一大挑戰(zhàn)，其主要體現(xiàn)在對上市藥品或新藥未知的不良反應(yīng)進(jìn)行挖掘及預(yù)測。 藥物制劑是根據(jù)藥典、藥品標(biāo)準(zhǔn)等所收載的應(yīng)用比較普遍并較穩(wěn)定的處方，將原料藥物按照某種劑型制成的一定規(guī)格并具有一定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的具體品種。美迪西提供藥物制劑開發(fā)服務(wù)，其可以根據(jù)劑型的特點(diǎn)，結(jié)合藥物理化性質(zhì)和穩(wěn)定性等情況，考慮生產(chǎn)條件和設(shè)備，進(jìn)行工藝研究，初步確定實(shí)驗(yàn)室樣品的制備工藝，并建立相應(yīng)的過程控制指標(biāo)。 誘發(fā)藥物不良反應(yīng)的因素主要有兩大類：藥物因素和患者因素。藥物因素包括藥物本身的作用（毒性作用），以及藥物制劑主藥以外的其他成分的作用�；颊咭蛩匕ɑ颊叩膬�(nèi)在因素如年齡、性別、遺傳、感應(yīng)性、疾病，以及患者的外在因素如環(huán)境、醫(yī)師等。 1、藥物制劑中附加劑帶來的不良反應(yīng) 藥物制劑在生產(chǎn)過程中常會加入一些附加劑，如助溶劑、抗氧劑或防腐劑等，而有的附加劑自身具有一定的活性或毒性，對藥物的療效、配伍以及不良反應(yīng)會產(chǎn)生一定的影響。在日常用藥過程中，除了對藥物自身的藥理作用要給予高度重視外，對藥物附加劑所可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)也應(yīng)給予足夠重視。 2、藥理作用帶來的不良反應(yīng) 很多藥物在應(yīng)用一段時(shí)間后，由于藥理作用可能會導(dǎo)致一些不良反應(yīng)，如長期大量使用糖皮質(zhì)激素能使毛細(xì)血管變性出血，以致皮膚、粘膜出現(xiàn)瘀點(diǎn)、瘀斑，同時(shí)出現(xiàn)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥。 3、不同給藥途徑與藥物不良反應(yīng)的關(guān)系 靜脈滴注給藥是所有給藥途徑中藥物不良反應(yīng)發(fā)生最多的。靜脈給藥時(shí)大量藥物直接進(jìn)入血液，其pH值、滲透壓、內(nèi)毒素等均可引起 ADR，還有藥液配制的溶媒、時(shí)間、配伍禁忌、濃度以及輸液速度等也可引起藥物不良反應(yīng)。 4、劑型、劑量與藥物不良反應(yīng)的關(guān)系 同一藥物制劑的劑型不同，由于制造工藝和用藥方法的不同，往往會影響藥物的吸收與血中藥的濃度，因此生物利用度不同，如果不注意掌握也會引起不良反應(yīng)。此外劑量也會帶來藥物不良反應(yīng)，20世紀(jì) 80 年代，由于慶大霉素的廣泛使用，很多小孩出現(xiàn)先天性耳聾。主要原因在母親懷孕的時(shí)候使用了過量的慶大霉素或不合理地使用引起。 5、藥物的雜質(zhì)與藥物污染也會帶來藥物不良反應(yīng) 藥物生產(chǎn)過程中可能混入微量高分子雜質(zhì)，如膠囊的染料常會引起固定性皮疹。藥物由于生產(chǎn)或保管不當(dāng)帶來的藥物污染也會引起嚴(yán)重反應(yīng)。 6、藥物依賴性與藥物不良反應(yīng)的關(guān)系 非麻醉藥品產(chǎn)生的藥品依賴性，主要有身體依賴性、精神依賴兩種。如苯二氮卓類藥物，自 1960 年合成問世以來，應(yīng)用已相當(dāng)廣泛，但由于療效顯著，安全度較大，價(jià)格低廉，臨床濫用和成癮問題頗受關(guān)注。 7、個(gè)體因素與藥物不良反應(yīng)的關(guān)系 藥品異常導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為全身性反應(yīng)和皮膚反應(yīng)兩大類。而患者異常，指同樣的劑量表現(xiàn)出極敏感或不敏感的反應(yīng)，多與遺傳(如特殊肝代謝酶的有無)、免疫(近年來研究較熱)等因素有關(guān)。雖然這種類型藥物不良反應(yīng)發(fā)生率不高，但病死率較高，臨床醫(yī)師應(yīng)特別關(guān)注這種個(gè)體差異者。 8、性別、年齡與藥物不良反應(yīng)的關(guān)系 在發(fā)生藥物不良反應(yīng)中，女性多于男性，這與女性月經(jīng)期、妊娠期、哺乳期等特殊生理期有關(guān)。兒童和老年人較易發(fā)生藥物不良反應(yīng)，這是因?yàn)閮和I功能及一些酶系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，對藥物的敏感性高; 老年人各器官功能退化，對藥物的代謝排泄功能降低，易發(fā)生藥物蓄積體內(nèi)而中毒的現(xiàn)象。 新藥研發(fā)階段如何避免藥物不良反應(yīng) （1）在新藥研發(fā)的臨床階段，通過分析藥物的化學(xué)成分、動物實(shí)驗(yàn)、藥物劑量調(diào)配、藥物代謝以及藥物動力學(xué)等方法分析潛在的不良反應(yīng)。 （2）通過基于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫對己有的(藥物不良反應(yīng))關(guān)聯(lián)關(guān)系數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，從而預(yù)測單個(gè)藥物潛在的不良反應(yīng)；同樣基于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫，分析病例中藥物組合與不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)關(guān)系，從而對病人的新癥狀以及所服用的藥物組合，預(yù)測潛在的藥物不良反應(yīng)。 （3）挖掘藥物導(dǎo)致的低頻不良反應(yīng)。 一些低頻或超低頻的藥物不良反應(yīng)之所以難以被發(fā)現(xiàn)，是因?yàn)橐恍┧幬镌诒慌鷾?zhǔn)前的藥物毒理性臨床測試中，由于一些規(guī)則或其他原因造成只有少數(shù)志愿者的數(shù)據(jù)可供分析。通�？捎糜谛滤幧鲜星芭R床實(shí)驗(yàn)的獨(dú)立個(gè)體數(shù)據(jù)小于3,000人次。因此，新藥臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)量很難達(dá)到監(jiān)測藥物的低頻不良反應(yīng)，而該類型不良反應(yīng)是被世界衛(wèi)生組織定義為:最具挑戰(zhàn)性的藥物安全研究問題之一。此外，一些周期性用藥的不良反應(yīng)以及一些被限制臨床測試的藥物不良反應(yīng)，因具有較長的潛伏周期則需要較長時(shí)間才能被監(jiān)測到。 藥品作為一種特殊的商品，為廣大人民防病治病、康復(fù)保健活動中起到了不可替代的作用，但也產(chǎn)生了一些不良反應(yīng)。為了避免或者減少藥品危害事件的重復(fù)發(fā)生，因此必須以合理用藥為目的、加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)的檢測，促進(jìn)患者的身心健康。 |
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2樓2018-09-17 11:38:45
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