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溶瘤病毒重建CD8+T細(xì)胞抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤免疫機(jī)制研究
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溶瘤病毒重建CD8+T細(xì)胞抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤免疫機(jī)制研究 近日，中山大學(xué)腫瘤防治中心神經(jīng)外科賽克教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院顏光美/朱文博教授團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際權(quán)威免疫學(xué)期刊《Cellular & Molecular Immunology》（中科院1區(qū)Top，IF=19.8）發(fā)表重要研究成果。該研究首次揭示了溶瘤病毒M1（OVM）通過(guò)脾臟中B細(xì)胞依賴的抗原交叉呈遞激活CD8⁺T細(xì)胞抗腫瘤免疫，逆轉(zhuǎn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)誘導(dǎo)的局部和系統(tǒng)免疫抑制新機(jī)制，并且證明OVM與抗PD-1療法聯(lián)用可顯著提升膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療效果。這一發(fā)現(xiàn)為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的系統(tǒng)免疫治療提供了全新策略，也為溶瘤病毒的臨床應(yīng)用奠定了重要的機(jī)制基礎(chǔ)。 研究背景：GBM 治療的核心困境 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是成人最常見(jiàn)、惡性程度最高的原發(fā)性腦腫瘤，現(xiàn)有綜合治療下患者中位總生存期不足 2 年，免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法也因GBM誘導(dǎo)的全身和局部免疫抑制收效甚微，表現(xiàn)如下幾方面：①GBM會(huì)導(dǎo)致外周淋巴細(xì)胞耗竭、脾臟萎縮，引發(fā)系統(tǒng)性淋巴細(xì)胞減少；②腫瘤微環(huán)境（TME）中抗原呈遞缺陷、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）稀缺，形成“免疫冷腫瘤”；③樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）的抗原呈遞功能被顯著抑制，無(wú)法有效激活CD8+T細(xì)胞。 溶瘤病毒療法是GBM治療的潛在方向，溶瘤病毒M1（OVM）可實(shí)現(xiàn)靜脈給藥，此前已被證實(shí)能選擇性在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制并穿透血腦屏障，已被FDA授予惡性膠質(zhì)瘤孤兒藥資格，但其抗GBM的免疫機(jī)制尚未明確。 文章核心要點(diǎn) 1. OVM逆轉(zhuǎn)GBM 誘導(dǎo)的全身免疫抑制，重塑腫瘤微環(huán)境的免疫格局 向C57BL/6小鼠顱內(nèi)注射膠質(zhì)瘤細(xì)胞，待原位腫瘤形成后，給小鼠注射5次OVM，并在第12天取膠質(zhì)瘤組織進(jìn)行免疫分析（圖2A）。結(jié)果顯示，OVM可促進(jìn)總CD3+T細(xì)胞及其亞群（CD4+T、CD8+T 淋巴細(xì)胞）向腫瘤微環(huán)境浸潤(rùn)（圖2B）。 為進(jìn)一步驗(yàn)證OVM誘導(dǎo)浸潤(rùn)T細(xì)胞的抗腫瘤特異性，本研究將穩(wěn)定表達(dá)全長(zhǎng)OVA蛋白的膠質(zhì)瘤細(xì)胞原位植入同基因型小鼠，并利用H-2Kb/SIINFEKL四聚體（購(gòu)自BetterGen）追蹤腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞，結(jié)果顯示腫瘤微環(huán)境中H-2Kb/SIINFEKL四聚體陽(yáng)性CD8+T細(xì)胞比例顯著升高（圖2C）。上述結(jié)果表明，靜脈注射溶瘤病毒M1可通過(guò)招募腫瘤特異性CD8+T淋巴細(xì)胞，重塑膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的“免疫冷腫瘤”微環(huán)境。 研究發(fā)現(xiàn)，向小鼠顱內(nèi)移植膠質(zhì)瘤細(xì)胞后，小鼠脾臟體積和重量整體減小，脾臟 T 細(xì)胞數(shù)量也顯著下降(圖2D)。靜脈注射OVM后，脾臟萎縮和脾臟T細(xì)胞群減少的現(xiàn)象也得到逆轉(zhuǎn)(圖2E、F)，H-2Kb/SIINFEKL四聚體陽(yáng)性CD8+T細(xì)胞比例從0.5%顯著升高至4%(圖2G)。為驗(yàn)證脾臟在OVM抗腫瘤中的作用，對(duì)未切除和切除脾臟的荷瘤小鼠進(jìn)行OVM注射，結(jié)果發(fā)現(xiàn)未切除脾臟的荷瘤小鼠在接受OVM注射后，PBMC及腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞（CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞）均顯著增加（圖2I、J），但切除脾臟小鼠該效果不顯著，說(shuō)明OVM誘導(dǎo)的抗膠質(zhì)瘤療效依賴于脾臟。 2. 脾臟B細(xì)胞是OVM激活CD8+T 細(xì)胞的關(guān)鍵媒介，DC 無(wú)此作用 單細(xì)胞測(cè)序揭示B-T細(xì)胞互作增強(qiáng)：對(duì)脾臟免疫細(xì)胞的單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）顯示，OVM處理后脾臟中B細(xì)胞與T細(xì)胞的相互作用強(qiáng)度顯著高于其他免疫細(xì)胞，且CD8+T細(xì)胞激活相關(guān)的基因（Gzma、Gzmb、Gzmk）表達(dá)上調(diào)（圖3A-C）； B細(xì)胞直接激活CD8+T 細(xì)胞：OVM 處理后的脾臟B細(xì)胞（BOVM）與 CD8+T 細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，可顯著促進(jìn)CD8+T細(xì)胞增殖和IFN-γ、GZMB等效應(yīng)分子的分泌，且該作用呈B細(xì)胞劑量依賴性；而OVM處理后的DC無(wú)此增強(qiáng)效應(yīng)（圖3F、G）； B細(xì)胞耗竭導(dǎo)致OVM療效失效：通過(guò)抗 CD19 抗體耗竭 B 細(xì)胞或使用成熟 B 細(xì)胞缺陷的 Ighm-KO 小鼠，均會(huì)導(dǎo)致 OVM 無(wú)法延長(zhǎng)荷瘤小鼠生存期，也無(wú)法恢復(fù)全身免疫和腫瘤微環(huán)境的 T 細(xì)胞浸潤(rùn)（圖3H-N）。 3. BOVM通過(guò)胞質(zhì)途徑的抗原交叉呈遞激活 CD8+T 細(xì)胞 抗原交叉呈遞是APC將外源性抗原加工后通過(guò)MHC-I呈遞給CD8+T細(xì)胞的過(guò)程，本研究證實(shí)這是BOVM激活CD8+T細(xì)胞的核心機(jī)制： 抗原呈遞相關(guān)通路富集：KEGG/GO分析顯示，BOVM中抗原攝取、加工和呈遞通路顯著上調(diào)，MHC-I相關(guān)分子、蛋白酶體相關(guān)基因表達(dá)升高（圖5A-D）； 增強(qiáng)抗原攝取和呈遞：BOVM 攝取外源性抗原（OVA）的能力顯著增強(qiáng)，且表面能呈遞MHC-I限制性的腫瘤抗原表位（H2Kb-SIINFEKL）（圖5E）； 依賴蛋白酶體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑：阻斷蛋白酶體（而非溶酶體）或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解（ERAD）通路，可完全廢除 BOVM 的抗原交叉呈遞能力，證實(shí)其通過(guò)胞質(zhì)途徑加工外源性腫瘤抗原（圖5J、K）。 4. OVM與抗PD-1療法聯(lián)用具有顯著協(xié)同作用，克服GBM對(duì)ICB的耐藥 單藥ICB對(duì)GBM無(wú)效：抗PD-1/PD-L1單藥無(wú)法抑制鼠源原位GBM的生長(zhǎng)，也無(wú)法延長(zhǎng)荷瘤小鼠生存期（圖7A、B）； OVM增敏抗PD-1療法：OVM與抗PD-1聯(lián)用可顯著抑制顱內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)，大幅延長(zhǎng)荷瘤小鼠生存期，且顯著增加腫瘤微環(huán)境中CD8+T 細(xì)胞浸潤(rùn)（圖7C-F）； 協(xié)同機(jī)制：①OVM逆轉(zhuǎn)全身免疫抑制，擴(kuò)增外周效應(yīng)T細(xì)胞并促進(jìn)其向腫瘤浸潤(rùn)；②OVM上調(diào)腫瘤微環(huán)境中CD8+T細(xì)胞的PD-1表達(dá)，為抗PD-1療法提供靶點(diǎn)；③聯(lián)用可顯著增加外周血和脾臟中的效應(yīng) CD4+/CD8+T 細(xì)胞比例，減少初始 T 細(xì)胞（圖7G-H）。 結(jié)論： GBM通過(guò)誘導(dǎo)全身免疫抑制（淋巴細(xì)胞耗竭、脾臟萎縮）和局部抗原呈遞缺陷形成免疫耐受；而靜脈注射的OVM通過(guò)以下方式重建抗GBM免疫： ①OVM穿越血腦屏障，在顱內(nèi)GBM組織中特異性復(fù)制，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性細(xì)胞死亡，釋放腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）和損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)； ② OVM在脾臟中誘導(dǎo)邊緣區(qū)B細(xì)胞分化為Bst2+B細(xì)胞亞群，該亞群高表達(dá)MHC-I、共刺激分子，具備超強(qiáng)的抗原交叉呈遞能力； ③ Bst2+B細(xì)胞通過(guò)免疫突觸與CD8+T細(xì)胞直接接觸，經(jīng)胞質(zhì)途徑將腫瘤抗原交叉呈遞給CD8+T細(xì)胞，激活腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞； ④ 激活的CD8+T細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境浸潤(rùn)，發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用； ⑤ OVM上調(diào)CD8+T細(xì)胞的PD-1表達(dá)，與抗PD-1聯(lián)用可阻斷T細(xì)胞耗竭，進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤免疫效應(yīng) 更多細(xì)節(jié)請(qǐng)查看原文： Oncolytic virus M1 reinvigorates CD8t T-cell immunity againstglioblastoma through B-cell-dependent antigen cross-presentation in the spleen 原文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41423-026-01396-w |
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