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baojian1994新蟲(chóng) (初入文壇)
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【求助】為什么NO供體藥物不能用做降壓藥和預(yù)防心膠痛的藥物。 已有2人參與
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| 為什么NO供體藥物不能用做降壓藥和預(yù)防心膠痛的藥物？ |
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baojian1994(金幣+1):謝謝！ 2010-11-19 14:56:27
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上一世紀(jì)80年代，國(guó)外研究工作者發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞可釋放一種名為“內(nèi)皮細(xì)胞舒張因子”的物質(zhì)來(lái)維持血管張力以及抑制血小板堆積。隨后的研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞舒張因子的素質(zhì)是一氧化氮（nitric oxide，NO），NO在維持機(jī)體多個(gè)體系的生理功能中起重要作用，目前對(duì)NO的研究已經(jīng)形成一門(mén)獨(dú)立的學(xué)科。現(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)機(jī)體里面含有有多種內(nèi)源性NO合酶（nitric oxide synthases，NOS），NOS以L-精胺酸（L-arginine，L-arg）以及份子氧為底物，在還原形尼克酰氨腺苷磷酸（NADPH）的參與下，經(jīng)過(guò)多步反應(yīng)生成L-胍胺酸以及NO。NO的有生命的物質(zhì)半衰期極短，正常生理狀態(tài)下機(jī)體可產(chǎn)生適當(dāng)水平的NO以維持各體系的機(jī)能，但許多慢性疾 病如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使NO產(chǎn)生減少，此時(shí)補(bǔ)充外源性NO是一種必要的療治措施，NO供體(nitric oxide donor)正是應(yīng)這一臨床需求而產(chǎn)生的。 NO供體是一類能在體內(nèi)釋放出NO的前體藥物，通常是指亞硝基類血管舒張劑，包括無(wú)機(jī)亞硝酸鹽（如硝普鈉）、有機(jī)硝酸(亞硝酸)鹽（如硝酸甘油）以及巰亞硝基硫醇（如巰亞硝基谷光甘肽）等，有人將NO有生命的物質(zhì)合成過(guò)程中的L-精氨酸也歸為NO供體。本文對(duì)近年來(lái)在此方面的報(bào)道作一簡(jiǎn)要介紹。 L-精氨酸（L-arg） 作為一種堿性氨基酸可參與體內(nèi)的各種代謝過(guò)程，在臨床上用于防治多種心血管疾病。在體實(shí)驗(yàn)證明L-arg可抑制血小板堆積以及粘附，并能對(duì)抗高膽固醇引起的大鼠前列腺組織松弛缺陷[1]。應(yīng)用多譜勒超聲波檢查頸動(dòng)脈血管內(nèi)膜去除患者腦部的栓塞信號(hào)，發(fā)現(xiàn)靜脈注射L-arg的患者信號(hào)強(qiáng)度較著減小，提示L-arg對(duì)栓塞性疾病具有一定療效[2]。L-arg可松弛離體血管光滑肌，對(duì)冠狀動(dòng)脈血管的作用尤為較著。在動(dòng)物飲水中加入數(shù)量適宜Ｌ-arg, 可有效防止大鼠主動(dòng)脈狹窄引起的心肌肥大反應(yīng)。臨床資料證明L-arg對(duì)輕度高血壓以及肺動(dòng)脈高壓患者有降壓作用。外科手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)可造成腸上皮細(xì)胞線粒體布局以及功能的改變，而L-arg對(duì)這種應(yīng)激反應(yīng)顯示保護(hù)作用[3]。在大鼠缺血再灌注模子實(shí)驗(yàn)中，動(dòng)物預(yù)先給予L-arg，可改善腎功能、增加尿量、降低尿肌苷水平，但同時(shí)使腎臟丙二醛的含量增加[4]。 亞硝基氰化鈉（Sodium nitroprusside，SNP） 即硝普鈉，是一種無(wú)機(jī)亞硝酸鹽，臨床用做降壓藥以及氰化物中毒的解毒劑。靜脈給予SNP后30秒內(nèi)起作用，2分鐘內(nèi)可獲得最大降壓效應(yīng)，其降壓機(jī)制是通過(guò)釋放NO，激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，增加血管光滑肌細(xì)胞內(nèi)cGMP水平，從而擴(kuò)張血管，達(dá)到降低血壓的效果。SNP可抑制由ADP以及膠原蛋白誘導(dǎo)的血小板堆積，與其他NO供體不同的是SNP的這一作用不具有cGMP依賴性[5]。SNP可誘導(dǎo)大鼠癲癇發(fā)作，其機(jī)制可能與增加NO釋放、促進(jìn)過(guò)氧化亞硝酸鹽合成，并誘導(dǎo)海馬回釋放氨基乙磺酸有關(guān)[6]。體外實(shí)驗(yàn)表白SNP可促進(jìn)離體大鼠比目魚(yú)肌以及指伸長(zhǎng)肌對(duì)葡萄糖的攝取，進(jìn)一步研究表白SNP可增強(qiáng)介導(dǎo)葡萄糖攝取的5’AMP蛋白激酶α催化亞基的活性[7]。10-10Ｍ～10-3 M的SNP可劑量依賴性地降低豚鼠心室乳頭肌的顫搐強(qiáng)度，但不改變更作電位的形狀，也不降低上升枝最大去極化速率；10-8Ｍ～10-3 M 的SNP可劑量依賴性地增加竇房結(jié)起博節(jié)律，這種作用可能與NO-cGMP途徑有關(guān)[8]。在離體實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，SNP對(duì)由ATP以及ET-1刺激的肺動(dòng)脈光滑肌有舒張作用，雖可使cGMP水平增加但并不依賴蛋白激酶Ｇ（PKG），其機(jī)制可能與影響鈣信號(hào)有關(guān)[9]。10-6 M的SNP在與離體大鼠腸系膜共同預(yù)孵育15分鐘后，可有效對(duì)抗組胺誘導(dǎo)的微靜脈通透性增加，但并不影響肥大細(xì)胞的脫顆粒作用，說(shuō)明SNP可直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞[10]。 硝酸酯類（nitrate esters） 本類藥物發(fā)現(xiàn)較早，最初認(rèn)為本類藥物具有擴(kuò)張冠脈作用，但近年來(lái)對(duì)其作用機(jī)制有了新的認(rèn)識(shí)。對(duì)血管光滑肌的直接松弛作用，是硝酸酯類防治心絞痛的作用基礎(chǔ)。該類藥物包括硝酸甘油(glyceryl trinitrate,GTN)、戊四硝酯(pentaerithrityl tetranitrate PETN)、硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrate)以及單硝酸異山梨酯(isosorbide mononitrate)等，均為臨床常用的抗心絞痛藥物。硝酸酯類藥物的作用機(jī)制是經(jīng)肝臟代謝后，在血管光滑肌內(nèi)釋放NO，NO與響應(yīng)受體結(jié)合，促進(jìn)cGMP的合成，同時(shí)抑制細(xì)胞Ca2 內(nèi)流，降低細(xì)胞膜K 通道的活性，從而使血管光滑肌松弛而產(chǎn)生抗心絞痛作用。GTN起作用迅速，并具有促進(jìn)腦部血液循環(huán)的作用，但對(duì)血小板堆積的抑制作用不強(qiáng)[11]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表白連續(xù)低劑量（6mg/kg 14d）地給予PETN可有效預(yù)防高膽固醇飲食家兔血管內(nèi)皮侵害以及功能障礙及低密度脂蛋白（LDL）的氧化[12]。尼可地爾（nicorandil）又名硝煙酯，是一新型血管擴(kuò)張藥。在體內(nèi)通過(guò)釋放NO、增加細(xì)胞內(nèi)cGMP生成以及激活鉀通道，而擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管[13]。 亞硝胺類(nitrosoamine) 本類藥物為含硝基或亞硝基的胺類化合物，在體內(nèi)代謝過(guò)程中可產(chǎn)生NO。與其它一氧化氮供體相比，該類藥物穩(wěn)定性較強(qiáng)，部分品種已經(jīng)作為臨床藥物使用。 斯得酮亞胺（sydnonimine，SIN） 是一類含有亞胺布局的過(guò)氧化硝基化合物，在體內(nèi)代謝過(guò)程中，可產(chǎn)生NO以及O2-，有人將其稱為ONOO- 供體。目前研究比較多的有嗎多明（molsidomine）以及3-嗎啉-斯得酮亞胺（3-morpholinosydnonimine，SIN-1）兩種。嗎多明已經(jīng)作為新型臨床用藥使用，主要用于穩(wěn)定型心絞痛、充盈壓較高的急性心肌梗死患者的療治。其作用機(jī)制是擴(kuò)張容量血管、降低心臟前負(fù)荷、擴(kuò)張阻力血管而降低心臟后負(fù)荷，從而降低心肌耗氧量；也能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)開(kāi)放，增加缺血區(qū)的血液供應(yīng)。又有臨床資料表白嗎多明能使高安動(dòng)脈炎（Takayasu''s arteritis）患者的肺動(dòng)脈壓以及肺血管阻力較著降低；口服嗎多明（4mg tid）可使患者呼吸功能、運(yùn)動(dòng)功能以及血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)得到較著改善[14]。在大鼠慢性缺氧模子中，嗎多明可降低肺動(dòng)脈高壓，其機(jī)制在于抑制了內(nèi)皮素（ET-1）mRNA的表達(dá)[15]。SIN-1 是嗎多明的酶代謝產(chǎn)物，尚未進(jìn)入臨床。SIN-1對(duì)冠狀動(dòng)脈血栓形成的抑制作用較強(qiáng)，降壓作用也較較著。SIN-1可對(duì)抗β-腎上腺神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)大鼠心肌細(xì)胞的正性肌力作用，降低心肌細(xì)胞收縮幅度以及瞬時(shí)Ca2 液體濃度，其機(jī)制與降低細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，升高cGMP水平，抑制受磷蛋白（phospholamban PLB）及肌鈣蛋白I（troponin I TnI）的磷酸化有關(guān)[16]。另外，王陪勇等以新生小牛肺動(dòng)脈光滑肌細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)質(zhì)料，發(fā)現(xiàn)SIN-1可顯著抑制血管緊張素II的分泌，作用機(jī)制尚不完全清楚[17]。有實(shí)驗(yàn)成果提示SIN-1具有免疫抑制作用，實(shí)驗(yàn)性變形性腦脊髓炎Lewis大鼠連續(xù)給予SIN-1 14天后，臨床癥狀有較著改善，其機(jī)制在于促進(jìn)了血單核細(xì)胞NO以及IFN-γ的釋放，從而促進(jìn)了炎性細(xì)胞的調(diào)亡，減輕了機(jī)體的免疫反應(yīng)強(qiáng)度[18]。 亞硝基聯(lián)胺類（nitroso-hydrazine）是聯(lián)胺布局上的H原子被亞硝基以及其它集團(tuán)取代后所形成的化合物。目前發(fā)現(xiàn)具有一氧化氮供體活性的有2,2-diethyl-1-nitroso-oxyhydrazine、1-diethyl-2-hydroxy-2-nitroso-hydrazine、3-(2-hydroxy-1-methylethyl-2-nitrosohydrazino)-N- methyl-1-propanamine (NOC7)等。研究發(fā)現(xiàn)2,2-diethyl-1-nitroso-oxyhydrazine可對(duì)抗異丙腎上腺素誘導(dǎo)的脂肪細(xì)胞降解，但僅影響其作用強(qiáng)度，而不影響異丙腎上腺素的作用性質(zhì)，說(shuō)明2,2-diethyl-1-nitroso-oxyhydrazine的作用點(diǎn)不在β-腎上腺素受體的下流[19]。1-diethyl-2- hydroxy-2-nitroso–hydrazine在有氧狀態(tài)下可形成N2O3以及N2O4等硝基化反應(yīng)因子，抑制鳥(niǎo)苷酸脫羧酶的活性，從而抑制多胺的有生命的物質(zhì)合成[20]。令人感興趣的是NOC7對(duì)胃腸道吸收功能具有較著的促進(jìn)作用，動(dòng)物給予NOC7后，份子量為4000~20000的硫氰酸熒光素右旋糖酐（fluorescein isot你好ocyanate dextrans FDs）的吸收均有較著增加，而NOC7本身對(duì)胃腸粘膜不產(chǎn)生任何侵害，提示NOC7可作為有效的吸收促進(jìn)劑使用[21]。 亞硝基硫醇類（nitrosot你好ols） 由某些化合物上的巰基（-SH）H原子被亞硝基取代后所形成。亞硝基硫醇類化合物在體內(nèi)可被迅速分解釋放出NO，而起到松弛血管光滑肌，降低血壓的效果。目前對(duì)這種化合物的研究較多，新的品種不斷涌現(xiàn)，但由于穩(wěn)定性較差，形成制劑有一定難度，因此多用于實(shí)驗(yàn)室研究。 S-亞硝基半胱氨酸（S-nitrosocysteine CysNO）以及S-亞硝基乙酰半胱氨酸（S-nitroso-N-acetylcysteine S-NO-NAC）具有抑制中性粒細(xì)胞在血管內(nèi)壁的粘附、抑制光滑肌增殖、抑制LDL氧化等作用，提示其可用于預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化以及缺血再灌注損傷等疾病的療治[22]。 S-亞硝基谷光甘肽（S-nitrosoglutat你好one GSNO）在不影響血壓變化的液體濃度下，即產(chǎn)生抑制血小板堆積的作用，可用于療治某些血栓性疾病。體外實(shí)驗(yàn)表白GSNO可抑制冠狀動(dòng)脈上皮細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)cGMP的合成；應(yīng)用鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶抑制劑可阻斷cGMP的合成，但不影響GSNO對(duì)細(xì)胞增殖的抑制作用，說(shuō)明其抑制血管上皮增殖作用不倚賴cGMP[23]。 S-亞硝基-N-乙酰青霉胺（S-Nitroso-N-acetylpenicillamine SNAP）是目前研究較多、作用較強(qiáng)的一氧化氮供體。SNAP在體內(nèi)迅速代謝釋放出NO，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表白SANP具有降低血壓以及抑制血小板堆積的作用[24]，有望發(fā)展成為抗高血壓以及療治冠心病的臨床用藥。利用膜片鉗技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，SNAP可逆性地抑制高電壓活化的鈣通道Ca2 離子外流，使膜電位迅速去極化。SANP的這一作用可被蝸牛毒素（omega-conotoxin）而非尼莫地平所阻斷，說(shuō)明SNAP的抗鈣作用主要是作用于N型鈣通道[25]。 S-亞硝基-N-戊�；�-D-青霉胺（S-nitroso-N-valeryl-D-penicillamine D-SNVP）為SNAP的類似物，作用與SANP相同，具有較著的擴(kuò)血管作用，其特點(diǎn)是對(duì)硝酸甘油耐受的大鼠股動(dòng)脈仍有效[26]。 RIG200（N-(S-nitroso-N-acetylpenicillamine)-2-amino-2-deox y-1,3,4,6,tetra-O-acetyl-beta- D- glucopyranose）為新型的一氧化氮供體，是吡喃葡萄糖上的H被含SNAP布局的集團(tuán)取代后形成的。與D-SNVP同樣RIG200對(duì)硝酸甘油耐受的血管仍有擴(kuò)血管作用。在富含血小板的血漿中，的RIG200對(duì)膠原蛋白誘導(dǎo)的血小板堆積具有較著抑制作用，其強(qiáng)度為GSNO的2.5倍。但在全血中，RIG200等亞硝基硫醇類一氧化氮供體的作用較著減弱，其原因是全血中的猩紅蛋白能清除血液中的NO[27]。 S-亞硝基卡托普利（S-nitrosocaptopril CapNO）又稱斯諾普利，已經(jīng)作為新一代抗高血壓藥應(yīng)用于臨床，是在帶巰基的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑卡托普利的基礎(chǔ)上改造的一種新型一氧化氮供體。卡托普利布局上的巰基即是發(fā)揮藥理作用的必須集團(tuán)，又是其產(chǎn)生副作用官能團(tuán)，亞硝基化后可使不良反應(yīng)發(fā)生率降低；同時(shí)CapNO可在體內(nèi)代謝產(chǎn)生NO，與卡托普利協(xié)同發(fā)揮擴(kuò)張血管，抑制血小板堆積的作用[22]。 NONO親核復(fù)合體（NONOate） 又稱二醇二氮翁烯類，該類藥物不含硝基或亞硝基，N原子以及O原子以不達(dá)到最高限度鍵方式存在，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為2份子NO，從而發(fā)揮擴(kuò)張血管以及抑制血小板堆積的作用。 Spermine NONOate（SPNO） 在大鼠肺動(dòng)脈離體實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)用鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶抑制劑阻斷cGMP的合成不能完全抑制SPNO的擴(kuò)血管作用，去除血管內(nèi)皮對(duì)SPNO的作用強(qiáng)度也無(wú)影響。蛋白激酶G抑制劑可較著抑制硝酸酯類一氧化氮供體的活性，而對(duì)SPNO的作用半大，提示SPNO的擴(kuò)張血管作用尚有其它途徑參與。體外電生理研究成果顯示SPNO可使卵母細(xì)胞上表達(dá)的鈣活化型K通道電流增加，其血管擴(kuò)張作用也可能與此有關(guān)[28]。 Diethylamine NONOate （DEA NONOate） Hempelmann等[29]在研究DEA NONOate擴(kuò)張血管作用與K 通道關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，K 液體濃度升高可抑制DEA NONOate的擴(kuò)血管效應(yīng)；獨(dú)自應(yīng)用鈣活化型K 通道抑制劑、ATP敏感型K 通道、延遲整流以及內(nèi)整流型K 通道對(duì)DEA NONOate的擴(kuò)血管效應(yīng)均無(wú)影響，但幾種K 通道抑制劑結(jié)合應(yīng)用時(shí)則可阻斷DEA NONOate的擴(kuò)血管效應(yīng)，說(shuō)明DEA NONOate 可通過(guò)多個(gè)K 通道發(fā)揮作用，而且不同類型K 通道之間可互補(bǔ)[30]。另有報(bào)道，低液體濃度的DEA NONOate（25 and 50 microM）可通過(guò)cGMP途徑對(duì)腦多巴胺能神經(jīng)原顯示出神謀劃養(yǎng)性效應(yīng)，并使其中還原形谷胱甘肽水平上調(diào)；而高液體濃度（from 200 to 400 microM）的DEA NONOate則可導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)原細(xì)胞以及成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞滅亡，提示適當(dāng)液體濃度的DEA NONOate可能對(duì)某些神經(jīng)性疾病有潛在的應(yīng)用價(jià)值[31]。 DETA-NONOate (diethylenetriamine-nitric oxide ) 的化學(xué)布局與 DEA NONOate相似，除形成烯翁的2個(gè)N原子外，還含有2個(gè)氨甲基取代基，同其它一氧化氮供體同樣其擴(kuò)張血管作用不依賴血管內(nèi)皮細(xì)胞。 PAPA-NONOate 又稱 NOC-15 布局中含有2個(gè)丙氨基，離體實(shí)驗(yàn)表白PAPA-NONOate對(duì)成纖維母細(xì)胞的移行有抑制作用[32]。PAPA-NONOate的另外一作用是介導(dǎo)Cu離子自Cu-金屬硫蛋白（Cu-MT）向超氧化物歧化酶（apo-SOD）的轉(zhuǎn)運(yùn)，提示PAPA-NONOate對(duì)機(jī)體抗氧化具有一定作用[33]。 MAHMA NONOate 布局中含有甲氨基以及己烷基，與S-亞硝基硫醇類一氧化氮供體不同的是其擴(kuò)血管作用不被親脂性電子受體四唑氮藍(lán)（nitroblue tetrazolium）所阻斷[34]。 NO-非甾體抗炎藥（nitric oxide releasing nonsteroidal anti-inflammatory drugs NO-NSAIDS） 一氧化氮參與機(jī)體多種生理功能的調(diào)節(jié)，具有胃腸粘膜保護(hù)作用，在傳統(tǒng)非甾體抗炎藥化學(xué)布局的基礎(chǔ)上連接能釋放NO的集團(tuán)，從而減輕傳統(tǒng)非甾體抗炎藥的胃腸道副作用是目前研究的熱點(diǎn)不懂的題目。目前已經(jīng)改造樂(lè)成的NO-NSAIDS有NO-氟比洛芬（NO-Flurbiprofen）、NO-酮洛芬（NO-Ketoprofen）、NO-舒洛芬（NO-Suprofen）、NO-吲哚布芬（NO-Indobufen）、NO-依托度酸（NO Etodolac）、NO-阿司匹林（NO-Aspirin）等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表白，與傳統(tǒng)非甾體抗炎藥相比NO-NSAIDS抗炎作用加強(qiáng)，同時(shí)胃腸粘膜損傷程度也大為降低，其中NO-氟比洛芬已經(jīng)進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)階段，因此NO-非甾體抗炎藥是繼COX-2選擇性抑制劑后抗炎藥物研究又一巨猛進(jìn)步[35]。 一氧化氮在機(jī)體的病理生理過(guò)程中具有廣泛且重要的作用，隨著對(duì)一氧化氮認(rèn)識(shí)的不斷深切，人們對(duì)一氧化氮供體的研究興趣也越來(lái)越高，新型的一氧化氮供體不斷涌現(xiàn)如SPM-518五、SP/W-5186、NCX-4016、NOC-7、NOC-1八、OXINO、V-PYRRO/NO、FK409等。這些藥物化學(xué)布局不同，但都可在一定環(huán)境中釋放出NO，從而發(fā)揮響應(yīng)的藥理作用。多數(shù)一氧化氮供體尚處于研究階段，部分進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，而有的已經(jīng)成為某些疾病臨床療治藥物，相信未來(lái)會(huì)有多種一氧化氮供體型新藥問(wèn)世。 |
2樓2010-08-06 13:36:43
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