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cnlics木蟲 (小有名氣)
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[交流]
【原創(chuàng)】從頭建模和從頭計(jì)算 已有6人參與
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“從頭”這個(gè)名詞，學(xué)化學(xué)的人更熟悉，量子化學(xué)、量子力學(xué)中，利用薛定諤方程解析波函數(shù)，進(jìn)而計(jì)算原子、分子的能量狀態(tài)分布，是十分常見(jiàn)行為，這對(duì)于研究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的人來(lái)說(shuō)，實(shí)在是太有誘惑力了，因?yàn)楹茱@然地，如果能計(jì)算出蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，從實(shí)用性這一點(diǎn)來(lái)說(shuō)，誰(shuí)計(jì)算得多，意味著誰(shuí)就能發(fā)現(xiàn)、擁有更多的藥靶。但受限于目前的計(jì)算能力，對(duì)蛋白質(zhì)或者較大的肽段進(jìn)行波函數(shù)計(jì)算需要的時(shí)間非常長(zhǎng)，在實(shí)際工作中要做大量簡(jiǎn)化，引入分子動(dòng)力學(xué)方法，使得計(jì)算蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)成為可能，隨著計(jì)算機(jī)計(jì)算的進(jìn)步，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)計(jì)算方法也會(huì)一直進(jìn)化著。 “從頭”這個(gè)詞對(duì)應(yīng)的拉丁語(yǔ)翻譯為ab initio，當(dāng)然，也可以是更為粗略的理解，比如理解為de novo。對(duì)于精細(xì)的化學(xué)計(jì)算方法，學(xué)生物的一般會(huì)感覺(jué)頭疼的，米氏方程已經(jīng)是生化中相當(dāng)復(fù)雜的公式了，多變量方程中，系數(shù)的擬合、參數(shù)求解會(huì)難到一大批學(xué)生物的。我把以前整理的東西發(fā)出來(lái)，可能會(huì)加上一些說(shuō)明，希望純粹學(xué)生物的人能理解，更希望能利用現(xiàn)成的一些工具實(shí)現(xiàn)自己的目的，也因?yàn)榇�，帖子就不放在“分子模擬”目錄下了，希望能起到拋磚引玉的作用。 內(nèi)容提要： 第一部分 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與分子建模 第二部分 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)建模基礎(chǔ) 第三部分 從頭預(yù)測(cè)方法 第四部分 Rosetta方法 第五部分 從頭計(jì)算 [ Last edited by cnlics on 2010-9-16 at 15:23 ] |
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 分子生物實(shí)驗(yàn)及蛋白純化結(jié)晶相關(guān)鏈接 | 蛋白質(zhì)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) |
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8樓2010-09-19 11:01:30
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第一部分 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與分子建模 分子建模對(duì)象可以分為大、小分子兩類： •大分子:蛋白質(zhì)，酶，聚合物，DNA等 •小分子：水分子，普通有機(jī)、無(wú)機(jī)化合物，藥物，除草劑，殺蟲劑等 分子建模內(nèi)容包括： •顯示分子 •研究構(gòu)象、結(jié)構(gòu) •研究分子性質(zhì) •預(yù)測(cè)新分子的性質(zhì) •分子比較 •研究分子相互作用 •研究反應(yīng)機(jī)理 •預(yù)測(cè)反應(yīng)機(jī)理 1.1 蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)層次和結(jié)構(gòu)元件 •活性位點(diǎn)，模塊，結(jié)構(gòu)核心，折疊 •結(jié)構(gòu)域，結(jié)構(gòu)基元 •家族，超家族 •結(jié)構(gòu)元件 •結(jié)構(gòu)的類型 •1-4級(jí)結(jié)構(gòu) 1.2 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分類規(guī)律：拉氏圖（Ramchandran plot）  1.3結(jié)構(gòu)相關(guān)的假設(shè)與實(shí)踐 結(jié)構(gòu)假設(shè): •蛋白質(zhì)的肽鏈會(huì)折疊形成唯一的3D結(jié)構(gòu) •處于自由能最低狀態(tài) •不同的序列，可以有相同的折疊方式 •結(jié)構(gòu)形成存在驅(qū)動(dòng)力 實(shí)踐經(jīng)驗(yàn): •蛋白質(zhì)天然結(jié)構(gòu)與未折疊狀態(tài)之間的能量差別非常小 •蛋白質(zhì)的天然結(jié)構(gòu)往往不是能量最低狀態(tài)，但與其他可能的結(jié)構(gòu)相比，最接近最低自由能狀態(tài) [ Last edited by cnlics on 2010-9-18 at 18:40 ] |
2樓2010-09-14 00:41:44
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第二部分 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)建�；A(chǔ) 2.1建模一般過(guò)程見(jiàn)下圖  2.2結(jié)構(gòu)建模方法： •從頭建模 •比較或同源建模 •折疊識(shí)別或者穿針引線（threading）方法 2.3力場(chǎng)決定分子折疊機(jī)理 力場(chǎng)是一種描述分子構(gòu)象或者說(shuō)原子坐標(biāo)決定分子能量的數(shù)學(xué)函數(shù)。力場(chǎng)是分子內(nèi)部化學(xué)鍵的拉伸，彎曲，扭曲以及范德華力、靜電相互作用等作用的總和。 常用力場(chǎng)有： CHARMM (Harvard) http://yuri.harvard.edu/ GROMOS96 (Groningen/ETHZ) http://www.igc.ethz.ch/gromos AMBER (Scripps) http://amber.scripps.edu SYBYL Tripos Inc. DISCOVER MSI Inc. …….. 2.4非鍵相互作用（即，不是通過(guò)化學(xué)鍵而產(chǎn)生的作用） •靜電相互作用。計(jì)算方法是：  •氫鍵作用。計(jì)算方法：  •疏水作用。計(jì)算方法為HINT •范德華力：利用Lennard-Jones函數(shù)計(jì)算  2.5簡(jiǎn)化的結(jié)構(gòu)模型方法 •格點(diǎn)模型 •離散狀態(tài)非格點(diǎn)（off-lattice）模型 •通過(guò)局部結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，減少構(gòu)象搜索空間 Bonneau R. et al.Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 30:173–89 (2001 ) 2.5.1格點(diǎn)模型：簡(jiǎn)化方法為，用格點(diǎn)表示肽鏈 優(yōu)點(diǎn):分析、計(jì)算簡(jiǎn)單 缺點(diǎn): 難以表示精細(xì)的幾何取向（例如鏈扭曲）；骨架結(jié)構(gòu)精確性不會(huì)超過(guò)格點(diǎn)間距的一半。  2.5.2離散狀態(tài)格點(diǎn)模型 降低復(fù)雜度的方法：僅允許特定的支鏈構(gòu)象且肽鏈的化學(xué)鍵轉(zhuǎn)動(dòng)受限（即將支鏈限定為單一的構(gòu)象；肽鏈骨架限定為特殊的φ/ψ角度組合等） 缺點(diǎn): ω角總是平面角（0或者180°） 2.5.3通過(guò)局部構(gòu)象預(yù)測(cè)，限定總體構(gòu)象搜索空間 降低復(fù)雜度的方法：利用局部構(gòu)象的偏向性（biases）或者序列基元（motif）降低復(fù)雜度 缺點(diǎn)：局部構(gòu)象的偏向性（biases）程度、強(qiáng)度非常依賴序列；不同的序列中，序列基元非常傾向于采取單一的局部構(gòu)象 2.5打分函數(shù) 基于溶劑化的打分方法：總結(jié)已知蛋白質(zhì)中各位點(diǎn)的溶劑化程度；弄清各氨基酸在各位點(diǎn)出現(xiàn)的頻率。 配對(duì)相互作用：某倆殘基有多大可能互相靠近 二級(jí)結(jié)構(gòu)安排：打分評(píng)估二級(jí)結(jié)構(gòu)的元件之間匹配的程度。 [ Last edited by cnlics on 2010-9-18 at 19:42 ] |
3樓2010-09-14 00:55:43
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Part III: ab initio prediction methods 3.1 Scoring functions Molecular Dynamics simulations(MD) Monte Carlo (MC) simulations Pathway Models Combined Hierarchical Approach Genetic Algorithms more……. 3.2 Ab initio prediction:Using pathway models Pathway models combine the scoring function and the search. HMMSTR-CM: a fragment library (knowledgebased potentials ) + a set of nucleation/propagation-based rules(for building a protein contact maps) 3.3 Ab initio prediction: TOUCHSTONE ----- threading based tertiary restraints SICHO (SIde CHain Only) model Prediction of tertiary restraints:side chain contact(PROSPECTOR); consensus contacts Structure selection with an atomic potential:Monte Carlo simulations; Kihara D. et al .PNAS , 98 (18) :10125–10130(2001) 3.4 Ab initio prediction: Combined Hierarchical Approach highly simplified tetrahedral lattice model:all-atom models combined allatom knowledge-based scoring function:three smaller subsets consensus-based distance geometry procedure Samudrala R. et al.PROTEINS: Structure, Function, and Genetics Suppl 3:194–198 (1999) 3.5 Ab initio prediction: more…. Distance geometry-based Ramachandran Plots-based Rosetta Huang ES et al. J. Mol. Biol. (1999) 290, 267-281. Bernasconi A. et al.ERCIM News No.43 (2000 ) |
4樓2010-09-14 00:59:20
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