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【求助】求藥物研究國家自然科學(xué)基金標(biāo)書
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求藥物研究國家自然科學(xué)基金標(biāo)書 [ Last edited by book2005593 on 2010-12-4 at 20:21 ] |
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好教授(金幣+10):謝謝 2010-12-15 20:23:04
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中標(biāo)2005年國家自然科學(xué)基金 2005國家自然科學(xué)基金標(biāo)書1 題目L0108神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用機(jī)理 （一）立項(xiàng)依據(jù)與研究?jī)?nèi)容（4000-8000字）： 1、 項(xiàng)目的立項(xiàng)依據(jù)（附主要的參考文獻(xiàn)目錄）。 隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和生活水平的不斷提高，我國人口平均壽命也在不斷延長(zhǎng)，老年人口的增多，60歲以上人口已占總?cè)丝诘?0%以上，達(dá)到1.34億，而且每年以3%的速度增加。以神經(jīng)系統(tǒng)疾病為主要特征的老年性疾病已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅老齡人群生活質(zhì)量的重要原因，并且直接增加了家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。 神經(jīng)退行性疾病是老年人的常見病，在我國僅老年癡呆發(fā)病人數(shù)就超過300萬，而且隨著年齡的增加，發(fā)病率也在提高；腦血管疾病是老年人群中發(fā)病率、致殘率和死亡率均很高的疾病，嚴(yán)重威脅著老年人的生命，影響生活質(zhì)量。這些疾病均以神經(jīng)細(xì)胞的損傷為主要病變特征，因此，尋找具有神經(jīng)保護(hù)作用的藥物，對(duì)于防治神經(jīng)細(xì)胞損傷引起的疾病具有重要意義。 目前臨床應(yīng)用的神經(jīng)細(xì)胞損傷保護(hù)藥物如鈣通道阻滯劑（尼莫地平）；自由基清除劑（生育酚、SOD）；神經(jīng)營養(yǎng)因子 （神經(jīng)生長(zhǎng)因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子）；***A拮抗劑 ；神經(jīng)節(jié)苷酯和興奮性氨基酸受體拮抗劑等等。這些藥物雖然可以通過不同的途徑發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞功能的作用，但治療效果仍然不能滿足臨床需要，研究新型保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞功能的藥物，仍然是藥學(xué)研究的重要課題。 Pinocembrin (左旋Pinocembrin， DL0108) 是從番荔枝科（Annonaceae）哥納香屬（Goniothalamus）植物中分離得到的黃酮類化合物，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)該化合物存在于多種其他植物中，在蜂蜜中也含有該物質(zhì)，并認(rèn)為該化合物是這些天然產(chǎn)物發(fā)揮治療和保健作用的活性成分之一。早期的藥理實(shí)驗(yàn)研究表明，DL0108沒有明顯的毒副作用，對(duì)多種致病菌有顯著的抑菌活性，能夠提高機(jī)體抗氧化能力，對(duì)腫瘤細(xì)胞也具有一定的抑制作用，該化合物以及其他衍生物具有擴(kuò)張血管作用。本實(shí)驗(yàn)室研究證明，結(jié)構(gòu)與DL0108類似的黃酮類化合物多數(shù)具有抑制細(xì)菌生長(zhǎng)作用和擴(kuò)張血管作用，但作用強(qiáng)弱不同。而在神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用方面，目前還沒有文獻(xiàn)報(bào)道。 本實(shí)驗(yàn)室通過對(duì)數(shù)百中黃酮類化合物的比較研究證明， DL0108（左旋Pinocembrin）除具有良好的擴(kuò)張血管、改善腦血流的作用外，具有很強(qiáng)的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用，對(duì)實(shí)驗(yàn)性腦缺血引起的腦組織損傷具有良好的保護(hù)作用，可以縮小腦組織梗死面積，改善腦缺血?jiǎng)游锏男袨閷W(xué)障礙，促進(jìn)腦缺血?jiǎng)游锏哪X功能恢復(fù)。初步作用機(jī)理研究表明，DL0108對(duì)腦缺血損傷的保護(hù)作用不僅依賴于腦血流的改善，而且通過其他多種途徑發(fā)揮神經(jīng)細(xì)胞功能保護(hù)作用。詳細(xì)研究結(jié)果見工作基礎(chǔ)部分。經(jīng)專利查新證明，DL0108對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的作用目前尚未報(bào)道，研究結(jié)果正在申請(qǐng)專利保護(hù)（已經(jīng)完成專利文書撰寫，正在申報(bào)）。 根據(jù)現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)資料分析，DL0108對(duì)神經(jīng)細(xì)胞功能的保護(hù)作用可能與多種途徑有關(guān)，深入認(rèn)識(shí)該化合物的作用和作用機(jī)理，對(duì)于發(fā)現(xiàn)新型的腦保護(hù)藥物具有重要的理論意義和應(yīng)用價(jià)值，而且對(duì)于闡明多種含有DL0108化合物的天然產(chǎn)物臨床作用基礎(chǔ)，具有重要的參考價(jià)值。本項(xiàng)目將在已有的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，對(duì)DL0108進(jìn)行作用機(jī)理研究，闡明其神經(jīng)細(xì)胞功能保護(hù)作用的機(jī)制和特點(diǎn)，為開發(fā)具有治療價(jià)值的藥物提供實(shí)驗(yàn)證據(jù)。 主要參考文獻(xiàn)： 1. Biondi DM, Rocco C, Ruberto G. New dihydrostilbene derivatives from the leaves of Glycyrrhiza glabra and evaluation of their antioxidant activity. J Nat Prod. 2003;66(4):477-80. 2. Fahey JW, Stephenson KK. Pinostrobin from honey and Thai ginger (Boesenbergia pandurata): a potent flavonoid inducer of mammalian phase 2 chemoprotective and antioxidant enzymes. J Agric Food Chem. 2002;50(25):7472-6. 3. Rossi A, Ligresti A, Longo R, Russo A, Borrelli F, Sautebin L. The inhibitory effect of propolis and caffeic acid phenethyl ester on cyclooxygenase activity in J774 macrophages. Phytomedicine. 2002;9:530-5. 4. Zhou L, Guo J, Yu J. Flavonoids from Beijing propolis. 中國中藥雜志. 1999;24(3):162-4, 191. 5. Martos I, Ferreres F, Yao L, D'Arcy B, Caffin N, Tomas-Barberan FA. Flavonoids in monospecific eucalyptus honeys from Australia. J Agric Food Chem. 2000;48(10):4744-8. 6. Bosio K, Avanzini C, D'Avolio A, Ozino O, Savoia D. In vitro activity of propolis against Streptococcus pyogenes. Lett Appl Microbiol. 2000;31(2):174-7. 7. Hegazi AG, Abd El Hady FK, Abd Allah FA. Chemical composition and antimicrobial activity of European propolis. Z Naturforsch [C]. 2000;55(1-2):70-5. 8. Bremner PD, Meyer JJ. Pinocembrin chalcone: an antibacterial compound from Helichrysum trilineatum. Planta Med. 1998;64:777. 9. Santos AC, Uyemura SA, Lopes JL, Bazon JN, Mingatto FE, Curti C. Effect of naturally occurring flavonoids on lipid peroxidation and membrane permeability transition in mitochondria. Free Radic Biol Med. 1998;24(9):1455-61. 10. Habtemariam S. Flavonoids as inhibitors or enhancers of the cytotoxicity of tumor necrosis factor-alpha in L-929 tumor cells. J Nat Prod. 1997;60:775-8. 11. Del Rayo Camacho M, Sanchez B, Quiroz H, Contreras JL, Mata R. Pinocembrine: a bioactive flavanone from Teloxys graveolens. J Ethnopharmacol. 1991;31(3):383-9. |
2樓2010-12-15 13:29:17
好教授(金幣+10):謝謝 2010-12-15 20:23:16
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2005國家自然科學(xué)基金標(biāo)書2 2、 項(xiàng)目的研究?jī)?nèi)容、研究目標(biāo),以及擬解決的關(guān)鍵問題。 1) 項(xiàng)目的研究?jī)?nèi)容 本項(xiàng)目將在已有研究的基礎(chǔ)上，主要研究DL0108保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞功能的作用機(jī)理和作用靶點(diǎn)，同時(shí)通過多種黃酮類化合物的比較，闡明DL0108的作用特點(diǎn)。目前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該化合物表現(xiàn)出多方面的作用，突出的特點(diǎn)是神經(jīng)細(xì)胞功能的保護(hù)作用，為了能夠準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)其作用機(jī)理，本研究將通過對(duì)相關(guān)的主要作用途徑進(jìn)行綜合探討和比較，達(dá)到最終闡明其作用特點(diǎn)和機(jī)制的目的。研究?jī)?nèi)容包括： ①、對(duì)興奮性氨基酸毒性的作用。 應(yīng)用谷氨酸引起神經(jīng)細(xì)胞損傷的模型，研究DL0108對(duì)興奮性氨基酸毒性的影響；通過對(duì)興奮性氨基酸受體和受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用的研究，探討該化合物影響興奮性氨基酸毒性的作用機(jī)制； ②、對(duì)氧化應(yīng)激、低氧低糖導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷的保護(hù)作用。 低氧低糖，缺氧復(fù)氧以及過氧化反應(yīng)都與氧代謝過程的紊亂有關(guān)，參與的機(jī)制除機(jī)體抗氧化能力外，與氧的代謝過程也有密切的關(guān)系，特別是線粒體功能的變化，直接影響著細(xì)胞的損傷、壞死、凋亡。此外，NO的產(chǎn)生和代謝也參與了神經(jīng)細(xì)胞損傷過程，通過對(duì)DL0108抗氧化作用、線粒體功能保護(hù)等作用的研究，證明其保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的抗氧化機(jī)制。 腦耐受的特征是誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)多種特殊基因表達(dá)(如c-fos、c-jun、鋅指基因)，從無到有合成或增加相關(guān)應(yīng)激蛋白(如Fos蛋白、熱休克蛋白 HSP)，而正常蛋白質(zhì)的合成則受到抑制或停止。熱休克蛋白(heat shock proteins, HSP)是多種應(yīng)激蛋白的總稱, 如HSP27、HSP47、HSP70、HSP90等，分子量在7～200 KD之間。研究化合物對(duì)其表達(dá)的影響，是認(rèn)識(shí)腦保護(hù)作用重要內(nèi)容。 同時(shí)探討DL0108對(duì)神經(jīng)選擇性易損神經(jīng)元的作用。 ③、對(duì)離子代謝紊亂和鈣超載引起的細(xì)胞損傷的保護(hù)作用。 細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載是導(dǎo)致細(xì)胞損傷的重要原因之一，糾正細(xì)胞的離子代謝紊亂是保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞功能重要措施,離子代謝紊亂是復(fù)雜的過程，特別與離子通道的功能關(guān)系密切，前期研究證明，DL0108對(duì)神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞的鈉-氫交換有明顯的影響，對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈣的升高具有調(diào)節(jié)作用。在此基礎(chǔ)上，利用膜片鉗技術(shù)和其他技術(shù)研究該化合物對(duì)離子代謝的影響,可以有利于認(rèn)識(shí)其作用機(jī)理； Calpain激活所致的蛋白分解是全腦缺血的一個(gè)潛在的病理過程, Calpain誘導(dǎo)的蛋白分解在缺血損傷后很快即出現(xiàn),遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于病理上可檢測(cè)到的梗死形成。由于Calpain是一種鈣激活的蛋白酶，其激活程度與胞漿游離鈣水平呈正相關(guān)，Calpain被激活，導(dǎo)致蛋白水解增加，很可能是神經(jīng)元易損的原因之一。DL0108對(duì)Calpain活性的影響將作為研究的內(nèi)容之一。 ④、β-淀粉樣蛋白等因素引起神經(jīng)細(xì)胞損傷的保護(hù)作用和作用機(jī)理。 淀粉樣蛋白沉積是導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變的重要原因之一，特別是在老年癡呆（AD）病的發(fā)病過程中，與Tau蛋白磷酸化、神經(jīng)纖維纏結(jié)有密切關(guān)系，認(rèn)識(shí)DL0108在保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞過程中對(duì)這些損傷因素的影響機(jī)制，有利于全面評(píng)價(jià)化合物的藥理作用。 ⑤動(dòng)物病理模型的綜合評(píng)價(jià)。 根據(jù)以上研究結(jié)果，通過作用機(jī)理分析，選用適當(dāng)動(dòng)物模型觀察DL0108的作用和作用特點(diǎn)，可供選擇的動(dòng)物模型如：腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ�、老年鼠�?dòng)物模型、β-淀粉樣蛋白致癡呆動(dòng)物模型以及其他動(dòng)物模型。 通過對(duì)DL0108在以上不同途徑中的作用進(jìn)行綜合分析比較研究，探討該化合物在生理和病理?xiàng)l件下對(duì)細(xì)胞代謝、線粒體功能、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、神經(jīng)因子相互作用等方面的影響，闡明DL0108對(duì)病理?xiàng)l件下保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的途徑和靶點(diǎn)，提高對(duì)該化合物的理論認(rèn)識(shí)。在以上研究的基礎(chǔ)上，采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)其藥理作用進(jìn)行驗(yàn)證，全面評(píng)價(jià)其在神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)損傷性疾病中的保護(hù)作用，奠定研發(fā)治療神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)損傷性疾病的藥物提供理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 2）項(xiàng)目的研究目標(biāo)： 根據(jù)已經(jīng)積累的研究結(jié)果，經(jīng)過全面分析，通過以上內(nèi)容的研究，達(dá)到以下目標(biāo)： ①通過以上內(nèi)容的研究，基本闡明DL0108神經(jīng)細(xì)胞功能保護(hù)作用的靶點(diǎn)、機(jī)理、和特點(diǎn)；通過實(shí)驗(yàn)對(duì)其作用和應(yīng)用前景進(jìn)行全面評(píng)價(jià)，為臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)和理論資料；為治療神經(jīng)退行性和神經(jīng)細(xì)胞損傷性疾病提供實(shí)驗(yàn)資料。 ②通過比較研究，探討黃酮類化合物在神經(jīng)保護(hù)方面的作用特點(diǎn)和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，闡明DL0108作用的結(jié)構(gòu)（包括手性結(jié)構(gòu)特點(diǎn)）基礎(chǔ)；探討不同神經(jīng)細(xì)胞損傷因素在神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)細(xì)胞損傷性疾病中作用地位，尋找針對(duì)不同因素和綜合因素的治療藥物。 ③通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，觀察多靶點(diǎn)相互作用對(duì)神經(jīng)退行性疾病的治療效果，全面評(píng)價(jià)DL0108對(duì)不同動(dòng)物模型的作用。 3) 擬解決的關(guān)鍵問題： （1） 神經(jīng)退行性疾病細(xì)胞模型的評(píng)價(jià)和DL0108作用機(jī)理分析。本項(xiàng)目采用多種方法，從多方面對(duì)神經(jīng)細(xì)胞功能的變化進(jìn)行研究和分析，采用綜合指標(biāo)評(píng)價(jià)多因素對(duì)細(xì)胞功能的影響，探討目標(biāo)化合物的作用特點(diǎn)，確定優(yōu)先指標(biāo)和模型是研究的關(guān)鍵問題之一。 （2） DL0108作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和作用靶點(diǎn)的判定是認(rèn)識(shí)該化合物作用關(guān)鍵，也是評(píng)價(jià)其作用的基礎(chǔ)，通過分析多靶點(diǎn)和多途徑的綜合效果，是完成研究?jī)?nèi)容實(shí)現(xiàn)研究目的的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。 （3） 研究神經(jīng)退行性病變和細(xì)胞損傷因素之間的關(guān)系，在評(píng)價(jià)藥物作用和治療效果方面具有重要意義。 （4） 建立適合研究?jī)?nèi)容和研究目的的動(dòng)物病理模型，是評(píng)價(jià)損傷因素的地位和藥物作用的關(guān)鍵內(nèi)容，在現(xiàn)有的基礎(chǔ)上，利用研究的結(jié)果進(jìn)行整體動(dòng)物模型的驗(yàn)證，是非常必要和重要的措施。 3.擬采取的研究方案及可行性分析。 本項(xiàng)目將按照以下方案完成研究?jī)?nèi)容： 在已有工作基礎(chǔ)上，采用分子生物學(xué)和分子藥理學(xué)方法，針對(duì)性地選擇可能的分子靶點(diǎn)建立體外分析模型，評(píng)價(jià)DL0108的作用和作用機(jī)理；采用細(xì)胞生物學(xué)方法，建立適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)細(xì)胞損傷模型，選用具有針對(duì)性的檢測(cè)指標(biāo)，評(píng)價(jià)DL0108的作用和作用特點(diǎn)；綜合以上研究結(jié)果，判斷該化合物的作用靶點(diǎn)和作用特點(diǎn)；在綜合分析的基礎(chǔ)上，對(duì)該化合物的作用機(jī)理進(jìn)行驗(yàn)證和研究；最后根據(jù)作用機(jī)理研究結(jié)果，選用和建立適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型，進(jìn)一步評(píng)價(jià)DL0108的作用和機(jī)理。 ①、對(duì)相關(guān)分子靶點(diǎn)的作用研究 主要研究DL0108對(duì)以下靶點(diǎn)的作用：興奮性氨基酸***A受體，離子通道和鈉氫交換體，過氧化反應(yīng)和自由基生成，NO 合酶活性，β-淀粉樣蛋白毒性以及Tau蛋白磷酸化等，通過以上研究，證明DL0108的基本作用機(jī)理。腦耐受相關(guān)的多種特殊基因表達(dá)(如c-fos、c-jun、鋅指基因)，和相關(guān)應(yīng)激蛋白(如Fos蛋白、熱休克蛋白heat shock proteins, HSP)的表達(dá)。 可行性分析：以上靶點(diǎn)的分析研究是本實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行高通量藥物篩選的基本技術(shù)和模型，除個(gè)別需要探索后建立檢測(cè)方法外，多數(shù)方法已經(jīng)或正在使用中，具備開展工作的基本條件和技術(shù)條件，方法穩(wěn)定、技術(shù)成熟。 ②、細(xì)胞生物學(xué)方法和細(xì)胞病理模型的建立和應(yīng)用。 神經(jīng)細(xì)胞（細(xì)胞系及原代培養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞）的增殖實(shí)驗(yàn)；多種因素誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損傷細(xì)胞模型，如興奮性氨基酸（谷氨酸），氧化應(yīng)激（H2O2等），低氧低糖，β-淀粉樣蛋白毒性，鈣超載等，觀察神經(jīng)細(xì)胞損傷后細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞功能（包括線粒體功能）、細(xì)胞因子表達(dá)、細(xì)胞內(nèi)鈣、細(xì)胞凋亡、Calpain激活等變化；觀察化合物的保護(hù)作用。同時(shí)探討DL0108對(duì)神經(jīng)選擇性易損神經(jīng)元的作用。 可行性分析：本實(shí)驗(yàn)室具有完善的分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)條件，上述細(xì)胞模型多數(shù)已經(jīng)在長(zhǎng)期的工作中建立并應(yīng)用，部分模型需要對(duì)實(shí)驗(yàn)條件優(yōu)化；在細(xì)胞培養(yǎng)和結(jié)果檢測(cè)方面，具有配套的實(shí)驗(yàn)設(shè)備和技術(shù)力量。完全可以在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成研究?jī)?nèi)容。 ③、綜合評(píng)價(jià)和作用機(jī)理分析 針對(duì)以上實(shí)驗(yàn)獲得的結(jié)果，對(duì)DL0108化合物的作用進(jìn)行綜合分析，主要探討起作用的選擇性、特異性、作用強(qiáng)度，分析各種指標(biāo)之間的相互關(guān)系，通過分析，判斷該化合物可能的作用途徑和作用靶點(diǎn)。在綜合分析的基礎(chǔ)上，采用分子生物學(xué)方法和細(xì)胞生物學(xué)方法，對(duì)確定的主要（可能是多靶點(diǎn)和多途徑）機(jī)理進(jìn)行深入研究，達(dá)到對(duì)其作用效果的多方面評(píng)價(jià)。 可行性分析：本課題組參加人員具有博士學(xué)位和博士研究生多名，在神經(jīng)藥理學(xué)研究中具有較好的理論基礎(chǔ)，可以完成結(jié)果分析任務(wù)；深入研究的技術(shù)也已經(jīng)具備，可以保證完成上述工作。 ④、動(dòng)物病理模型的綜合評(píng)價(jià)。 根據(jù)以上研究結(jié)果，通過作用機(jī)理分析，選用適當(dāng)動(dòng)物模型觀察DL0108的作用和作用特點(diǎn)，可供選擇的動(dòng)物模型如：腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ�、老年鼠�?dòng)物模型、β-淀粉樣蛋白致癡呆動(dòng)物模型以及其他動(dòng)物模型。 可行性分析：在多年的工作中，本實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)具備了制備多種神經(jīng)退行性病變動(dòng)物模型，并采用多因素方法，制備了動(dòng)物神經(jīng)細(xì)胞線粒體功能障礙的癡呆動(dòng)物模型和實(shí)驗(yàn)性老年癡呆動(dòng)物模型。具備實(shí)驗(yàn)的條件和技術(shù)。 ⑤綜合分析和課題總結(jié)。 通過最后的分析，全面評(píng)價(jià)其在神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)損傷性疾病中的保護(hù)作用，確定DL0108的作用機(jī)理，配合新藥開發(fā)研究的結(jié)果，為該化合物的臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)�？偨Y(jié)資料，進(jìn)行課題驗(yàn)收和總結(jié)，提供研究報(bào)告和文章。 3、 本項(xiàng)目的特色與創(chuàng)新之處。 1） 前期研究工作已經(jīng)取得比較肯定結(jié)果，在已有基礎(chǔ)上，針對(duì)具有良好藥理作用的化合物DL0108進(jìn)行系統(tǒng)的基礎(chǔ)研究，有利于深入認(rèn)識(shí)該化合物的作用機(jī)理，奠定新藥研究的理論基礎(chǔ)。 2） 在已有工作基礎(chǔ)上，利用已經(jīng)建立的高通量篩選技術(shù)，結(jié)合神經(jīng)退行性疾病的特點(diǎn)，進(jìn)行多靶點(diǎn)多途徑的研究，實(shí)現(xiàn)藥物研究的綜合評(píng)價(jià)，對(duì)新藥研究方法和技術(shù)有一定創(chuàng)新。 3） 該化合物的神經(jīng)保護(hù)作用為新發(fā)現(xiàn)的用途，而且作用具有明顯的特點(diǎn)，特別是在抑制鈉氫交換體的作用和對(duì)多種活性物質(zhì)表達(dá)的影響，有可能成為作用機(jī)理新穎的腦保護(hù)藥物。 4、 年度研究計(jì)劃及預(yù)期研究結(jié)果。（2005.1～2007.12） 預(yù)計(jì)在三年內(nèi)完成項(xiàng)目研究?jī)?nèi)容： 2005年1月——2005年12月，采用高通量體外研究技術(shù)，完成對(duì)DL0108多靶點(diǎn)的研究工作，同時(shí)進(jìn)行同類化合物的比較，確定該化合物的作用機(jī)理和作用特點(diǎn)。特別是在現(xiàn)有基礎(chǔ)上，對(duì)相關(guān)的新靶點(diǎn)進(jìn)行研究，確定該化合物的研究主要方向。對(duì)該新用途獲得專利保護(hù)（目前已經(jīng)申報(bào)專利）。總結(jié)資料發(fā)表論文2篇。 2006年1月——2006年12月，針對(duì)相關(guān)的作用機(jī)理，建立能夠反映細(xì)胞損傷和功能變化的神經(jīng)細(xì)胞模型，采用多種能夠相互驗(yàn)證和相互補(bǔ)充的細(xì)胞病理模型，證明DL0108的藥理作用，通過與其他不同類型的比較，進(jìn)一步確定該化合物的作用效果�？偨Y(jié)資料發(fā)表論文3篇。 2007年1月——2007年12月，建立與DL0108作用機(jī)理相關(guān)的神經(jīng)細(xì)胞（腦細(xì)胞）功能損傷動(dòng)物模型，并結(jié)合現(xiàn)有神經(jīng)損傷模型和神經(jīng)退行性疾病模型，觀察該化合物的整體作用，為新藥研究奠定理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。工作總結(jié)，項(xiàng)目驗(yàn)收。總結(jié)資料發(fā)表論文3篇。 |
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