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[交流]
[轉(zhuǎn)載]精彩分子動力學系列[1-9]
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此文為dddc_redsnow發(fā)表于biolover上的關于分子動力學的系列原創(chuàng)文章，相當經(jīng)典與精彩，特此將系列文章整合，一起轉(zhuǎn)載，望學習動力學的新手們共同學習，提高進步，在此特向dddc_redsnow本人表示感謝。 動力學系列之一（gromacs，重發(fā)） 在老何的鼓勵下，發(fā)一下我的gromacs上手手冊（我?guī)藭r用的，基本半天可以學會gromcas） ###################################################### # Process protein files step by step # ###################################################### pdb2gmx -f 2th_cap.pdb -o 2th_cap.gro -p 2th_cap.top -ignh -ter nedit 2th_cap.top editconf -f 2th_cap.gro -o 2th_cap_box.gro -d 1.5 genbox -cp 2th_cap_box.gro -cs -p 2th_cap.top -o 2th_cap_water.gro make_ndx -f 2th_cap_water.gro -o 2th_cap.ndx genpr -f 2th_cap_water.gro -n 2th_cap.ndx -o 2th_cap_All.itp genpr -f 2th_cap_water.gro -n 2th_cap.ndx -o 2th_cap_M.itp genpr -f 2th_cap_water.gro -n 2th_cap.ndx -o 2th_cap_C.itp nedit Flavo.itp grompp -f em.mdp -c 2th_cap_water.gro -p 2th_cap.top -o prepare.tpr genion -s prepare.tpr -o 2th_cap_water_ion.gro -np 1 -pq 1 ##################################################### # Minimize step by step # # 1. minimization fixing whole protein # # 2. minimization fixing maincharin of protein # # 3. minimization fixing Ca of protein # # 4. minimization without fix # ##################################################### grompp -np 4 -f em.mdp -c 2th_cap_water_ion.gro -p 2th_cap.top -o minimize_water.tpr mpirun -np 4 mdrun -nice 0 -s minimize_water.tpr -o minimize_water.trr -c minimize_water.gro -e minimize_water.edr -g minimize_water.log & grompp -np 4 -f em.mdp -c minimize_water.gro -p 2th_cap.top -o minimize_sidechain.tpr mpirun -np 4 mdrun -nice 0 -s minimize_sidechain.tpr -o minimize_sidechain.trr -c minimize_sidechain.gro -e minimize_sidechain.edr -g minimize_sidechain.log & grompp -np 4 -f em.mdp -c minimize_sidechain.gro -p 2th_cap.top -o minimize_sidechain_ex.tpr mpirun -np 4 mdrun -nice 0 -s minimize_sidechain_ex.tpr -o minimize_sidechain_ex.trr -c minimize_sidechain_ex.gro -e minimize_sidechain_ex.edr minimize_sidechain_ex.log & grompp -np 4 -f em.mdp -c minimize_sidechain_ex.gro -p 2th_cap.top -o minimize_all.tpr mpirun -np 4 mdrun -nice 0 -s minimize_all.tpr -o minimize_all.trr -c minimize_all.gro -e minimize_allx.edr -g minimize_all.log& editconf -f minimize_all.gro -o minimize_all.pdb ##################################################### # Raise temperature step by step # # 1. raise from 0K to 100K fixing whole protein # # 2. raise from 100K to 200K fixing whole protein # # 3. raise from 200K to 300K fixing whole protein # # 4. balance fixing maincharin of protein # # 5. balance fixing Ca of protein # ##################################################### grompp -np 4 -f heat.mdp -c minimize_all.gro -p 2th_cap.top -o temperature100K.tpr mpirun -np 4 mdrun -nice 0 -s temperature100K.tpr -o temperature100K.trr -c temperature100K.gro -e temperature100K.edr -g temperature100K.log & grompp -np 4 -f heat.mdp -c temperature100K.gro -p 2th_cap.top -o temperature200K.tpr mpirun -np 4 mdrun -nice 0 -s temperature200K.tpr -o temperature200K.trr -c temperature200K.gro -e temperature200K.edr -g temperature200K.log & grompp -np 4 -f heat.mdp -c temperature200K.gro -p 2th_cap.top -o temperature300K.tpr mpirun -np 4 mdrun -nice 0 -s temperature300K.tpr -o temperature300K.trr -c temperature300K.gro -e temperature300K.edr -g temperature300K.log & g_energy -f temperature300K.edr -s temperature300K.tpr -o temperature300K.xvg grompp -np 4 -f heat.mdp -c temperature300K.gro -p 2th_cap.top -o T300K_M.tpr mpirun -np 4 mdrun -nice 0 -s T300K_M.tpr -o T300K_M.trr -c T300K_M.gro -e T300K_M.edr -g T300K_M.log & grompp -np 4 -f heat.mdp -c T300K_M.gro -p 2th_cap.top -o T300K_Ca.tpr mpirun -np 4 mdrun -nice 0 -s T300K_Ca.tpr -o T300K_Ca.trr -c T300K_Ca.gro -e T300K_Ca.edr -g T300K_Ca.log & grompp -np 4 -f heat.mdp -c T300K_Ca.gro -p 2th_cap.top -o T300K_MD.tpr mpirun -np 4 mdrun -nice 0 -s T300K_MD.tpr -o T300K_MD.trr -c T300K_MD.gro -e T300K_MD.edr -g T300K_MD.log & 至此，全部搞定，可以跑了。PJ的東西放出來敏感，原創(chuàng)的教學東西也可以收精華吧 動力學系列之二(amber基礎篇) 上次寫了一個，結果一下在因為發(fā)貼的原因丟了，加上最近忙的要命，不過還是吃完飯干活前，靜下心寫一下amber，amber遠比gromacs要復雜(不過還比不上charmm，估計第一次看charmm腳本的人一定覺得自己選錯了行當，類fortran的語言加上自創(chuàng)的格式，唉，又是一段心酸的往事...)。我把amber分成兩部分講，第一部分講基礎，第二部分講應用。這里先講第一部分。 1. 關于整體概括. amber的文件格式有三種最為重要：top, crd and pdb。pdb可以生成top and crd, top and crd也可以轉(zhuǎn)換成pdb，這些都是ascii碼文件，可以手動編輯(這也是DNA+Protein時候有時不得不作的事情，巨大的工作量)。top文件中是拓撲文件，相當于gromacs的top，不過直接把lib的參數(shù)搞過來，不要再調(diào)用lib了。crd文件是坐標和速度文件，類似于gro文件，pdb不用我說了吧。 2. amber中的概念: 所有的單元從原子，小分子，殘基，堿基等等一直到大分子都是unit，熟悉C++,JAVA的朋友想一下object就理解了，amber的xleap的操作就像一個外包體，利用object的獨立性進行關聯(lián)，組合或者分拆object, 實現(xiàn)不同的功能，每一個unit都是獨立單元。而標準的氨基酸，堿基就像class，你自己的蛋白就是object。每個class對應多個有自己名字的object。這些都是在xleap中實現(xiàn)的，xleap就是利用這種關系來導入，修改蛋白或者DNA/RNA。 3. amber自帶gaff力場（比gromacs那個網(wǎng)頁算的小分子正規(guī)多了），適用于大部分有機小分子，當然修改力場文件可以讓你獲得更多的支持，尤其是特殊的原子比如說鹵素，金屬原子。電荷是采用的resp擬和，而不是原子的partial charge，這個的優(yōu)點見JACS的原始文獻，不再贅述，主要是考慮極化。 4. 通過xleap搞定了大分子，小分子，水，溶劑離子，跑得時候就是sander了，當然8以后的pmemd是更好的選擇，不過只能跑pme方式的動力學。 5. 軌跡文件amber做的不好，太大，沒有壓縮。斷點續(xù)跑也不如gromacs，半個坐標的情況時有出現(xiàn)，只見原子叉叉滿天飛啊，那叫一個壯觀。分析工具首推ptraj（不是我推的，是他們，我個人喜歡carnal），加各種輔助工具可以實現(xiàn)gromacs的各種功能。 6. 優(yōu)點： 上次說過了，軌跡穩(wěn)定，重復性好，可信度高。有些朋友非要跑出個地動山搖，驚濤駭浪的軌跡，不推薦您使amber，估計等到它跑到那一天，您也畢業(yè)了。缺點：真的打算用amber嗎，打算跑10ns嗎？打算有什么特別有意思的想法嗎？恭喜您，您可以考慮買硬盤了。amber的存儲量大概是1ns->1.5GB, 如果想發(fā)一個好一點的文章，闡述一個精細的機理，沒有10條軌跡搞不定的，算算是多少硬盤....我的一個題平均120G軌跡。 洋洋灑灑寫了這么多，不過amber的真正強大之處還不在這里，它的強大在于它的應用廣泛，有著各種的“人無我有，人有我精”的套件，下次我在應用篇里面詳細講一下 動力學系列之三(amber應用篇) 上海的天氣真是一天一變啊，又是大雨滂沱了。反正出不去了，索性把amber的第二部分寫完，大家周末也有個消遣。 上回說amber的基礎應用談到了他有很多應用的套件，這里我把最常用的以及比較容易發(fā)好文章的幾個部分講解以下： 1。首先要說的就是用于藥物設計平衡的sander/pmemd，一般來說，用amber作一下平衡是同源模建的重要可選步驟之一，尤其適用于結構不確定性大的loop和缺乏明確模板的地方，當然，如果您要是有macromodel，還是用那個，最近的文章發(fā)現(xiàn)申稿人很喜歡那個，可能是因為那個公司比較得到大家的認可吧 2。MMPBSA, 計算自由能的很好選擇，KUNZ他們組就喜歡拿這個說事，作為虛篩的終結器。當然了方法的想法是很好的，不過還是有一些缺點的，比如對共軛體系，可極化嚴重的分子計算結果很不準確。MMPBSA流行的時候只做一個這個舊可以發(fā)Protein Sci. 現(xiàn)在基本不可能了，不過還是很好的一個計算自由能的方法，平均半個小時一個分子 3。NMODE，有的朋友問要什么樣的分析工具，NMODE絕對是一個可選的東東，具體的原理我不講了，很簡單，矩陣二次求導做頻率，底頻高幅運動就是它分析的對象，Maccoman他們組只做這個就在JMB上發(fā)了無數(shù)的文章（人家是開山鼻祖，我們做，呵呵，估計就是BJ也很難啊） 4。Alan掃描：預測突變影響的工具，很粗糙，但是如果你計算資源不是很多的話，這個是推薦的方法。原理沒什么可講的，想用的去看manual，不到1頁 5。TMD，我最近做的東西，和什么SMD了，F(xiàn)MD了。。。。一大堆兄弟姐妹啊，不過也快做爛了，可以模擬蛋白大幅運動的過渡態(tài) 6。TI。目前公認的計算自由能最好方法，缺點是相當?shù)暮臅r間，一個師兄做n年，結果發(fā)現(xiàn)不適合他的體系，韶華逝水啊，沒有時間的朋友千萬不要碰 上面的這些方法都是最常用的，也是文章中暴光頻率最高，精通2到3個，一個好體系，綜合起來，可以沖擊JMB或者JACS。呵呵，外面雨終于小了，希望大家看了能有幫助，會一個技術不難，難的是把這個技術用的恰到好處，下次有時間聊聊怎么綜合使用各種工具分析問題 動力學系列之四（能量分析） 明天就是5.1，可是手里還是一大堆的活，實驗也是詭異的要命，時光真是快啊。前面對兩個基本軟件介紹了一下，本來想講講charmm和macromodel，后來想想，沒有什么意思，還是講一下分析方法對大家更適用，如果大家真的想聽這兩個軟件，后面我再補充。動力學分析方法多種多樣，但是能量永遠是不變的話題，很多問題的說明都是以能量為基礎的，這里說的能量包括各種力場能量，溶劑化能，自由能等。我主要對自由能講解一些如何進行計算。在amber中，可以通過mmpbsa來計算這個相對自由能，在免費的軟件gromacs中，能量的計算（不知道有心的朋友是否自己加和過他提供的能量項，是不是缺點兒什么啊^v^）相當?shù)拇植�，雖然提供了計算自由能的工具，但是源碼中卻是空，不知道到哪個版本才能實現(xiàn)。amber是比較好用，但是也是一個收費軟件，特別是想發(fā)文章的朋友要注意了。如果是不想買amber的朋友，一個中間路線就是用gromacs跑軌跡，用autodock算能量（自由能），雖然不如mmpbsa原理上準確，但是忽略部分熵效應也在變動不大的體系也還不錯。下面這個腳本是我自己寫的，可以實現(xiàn)這一功能，希望能對大家有個幫助： #!/bin/sh #'$1' is set for different list name #'$2' is set for the ligand name #prepare the $2.bnd in advance with command: #/~root/autodock/dist305/bin/pdbtoatm lig.pdbq| ~root/autodock/dist305/bin/atmtobnd >lig.bnd for snapshot in `cat $1` do rec=protein_mn_hoh1.${snapshot} lig=$2.${snapshot} echo ${rec} #assign the atomic solvation parameters to PDBQ-formatted version of your macromolecule, ~root/bin/addsol ${rec}.pdbq ${rec}.pdbqs ~root//bin/autotors -A $2.bnd ${lig}.pdbq ${lig}.out.pdbq > ${lig}.out.${rec}.epdb.com ~root/autodock/dist305/bin/autodock3 -p ${lig}.out.${rec}.dpf -l ${lig}.out.${rec}.epdb.log -c > $1_Binding ~root//bin/Docked.awk ${lig}.out.${rec}.epdb.log >> $1_Docked ~root//bin/Inter_score.awk ${lig}.out.${rec}.epdb.log >> $1_Inter_Energy ~root//bin/Intra_score.awk ${lig}.out.${rec}.epdb.log >> $1_Intra_Energy #rm -f *.map *.fld *.xyz *.err *.pdbqs *.glg *.log *.com *.gpf *.dpf Binding.awk #!~root/bin/gawk -f BEGIN{ name=ARGV[1] split(name,array,"."  } { if($0 ~ /Estimated Free Energy of Binding/) {print array[1]" "$9" " $10} } Docked.awk #!~root/bin/gawk -f BEGIN{ name=ARGV[1] split(name,array,"." } { if($0 ~ /Final Docked Energy/) {print array[1]" "$7" " $8} } |
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[轉(zhuǎn)載]精彩分子動力學系列
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動力學系列之五(外一篇,1-4樓加在一起) 上次發(fā)了系列四的能量計算后，不少朋友pm我，既然可以用多個大分子構象計算能量曲線，反過來是否可以用一個大分子對小分子數(shù)據(jù)庫做類似dock, gold那種虛擬篩選那？答案是可以的，不過這個要通過腳本來實現(xiàn)，雖然也有一個程序，但是那個程序是我寫給ddgrid這個工程的，這半年暫時不能放出來，年底給大家共享（主要原因是怕阿）。言歸正傳，不過這個腳本也可實現(xiàn)一樣的功能，就是時間上慢一些，空間上占用多一點，以前在別的地方放過早期的版本，這次放一個完全版，而且包含了我們常用的參數(shù)設置。雖然和動力學這個系列關系不是非常緊密，但是在進行多個陽性物對比動力學的時候結合上一個腳本可以把大量工作簡單化。廢話少說，放東西先： －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ 主程序, 由于論壇屏蔽原因，我用了替代字符，而且好像總是砍掉我的字符啊 不得不分開發(fā)，請大家見諒 "&&"請轉(zhuǎn)換為"EOF"后使用 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ //準備文件 #!/bin/sh receptor=receptor.mol2 rec=${receptor%.mol2} mol2topdbqs $receptor for ligand in `cat mol2.list` do lig=${ligand%.mol2} deftors $ligand <<&& //選項 1 c c && #if(-z ${lig}.pdbq) then # deftors $ligand <<&& # a # 1 # c # c # && #endif #vi ${lig}.pdbq << && #:%s/ Br/ b /g #:%s/ Cl/ c /g #wq #&& 動力學系列之六（膜蛋白的模擬） 今天是假期的最后一天（不過好像大家都是8號上班了，我們特殊，不過后面是慘痛的10天連續(xù)工作），整理一下思路，寫一些膜蛋白的模擬，膜蛋白的工作量大，需要進行的準備工作多，做一個膜蛋白相當于兩個球蛋白的工作量。我先介紹一下膜蛋白的一些基本概念： 1。膜蛋白－顧名思義，就是存在于細胞膜和細胞核（線粒體膜也有，不過不屬于主流，暫時忽略之）雙層脂質(zhì)膜上的大型蛋白質(zhì)。膜蛋白從拓撲結構可以分為幾種，酶（3500個左右），7次跨膜的G偶聯(lián)受體（2000個左右），離子通道（1000個左右），核的激素受體（150個左右） 2。生物膜膜蛋白可分為外周膜蛋白和內(nèi)在膜蛋白，后者約占整個膜蛋白的70%～80％，它們部分或全部嵌入膜內(nèi)，有的則是跨膜分布，如受體、離子通道、離子泵、膜孔、運載體（transporter）以及各種膜酶等等。象水溶性蛋白質(zhì)一樣，要深入了解膜蛋白的功能必須解析它們的三維結構。第一個水溶性蛋白質(zhì)——肌紅蛋白的三維結構的解析是由英國Kendrew于1957年用X射線衍射法完成的，從而使他獲得了諾貝爾獎。隨著相關技術的日益改進與發(fā)展，迄今蛋白質(zhì)解析出具有原子分辨率的三維結構已達13 000個左右，而且正以2000個/年的速率遞增。但是其中內(nèi)在膜蛋白只有26個左右（根據(jù)2000年6月的統(tǒng)計），換言之，僅占所有已經(jīng)解析出三維結構的蛋白質(zhì)的0.2%。因此，用MD理解膜蛋白的作用機制也成為2000年后的一個熱點。 3。當獲得了一個膜蛋白后，該怎么下手那（廢話，當然是越快越好，世界上n多個組都瞄著新的膜蛋白那，JMB和PNAS的常客�。�，準備過程我簡要介紹一下，細節(jié)如果大家感興趣，我今后再詳細說一下，不過確實的繁瑣啊，我花了兩個月時間搞這個東東： a. 修補殘基（這個都知道怎么做了，不說了） b. 選擇合適的膜，膜的種類也是很多的，所以大家不要挑花眼啊(網(wǎng)上有，自己down，我也可以提供一個，呵呵，別人的，不過是我們修改了一點不合理結構的，獲得方法, pm我) c. 把蛋白正確的放到膜里面，去掉重疊部分，打通蛋白內(nèi)部的通道（最關鍵的一步，決定了是否可以正確的模擬和結果的可靠性） d. 膜兩側(cè)包水加box e. MD 第三步是做膜蛋白的精髓，不同的組使用的方法不同，我自己寫了一個簡單的Interactive的程序，供組里的人使用，這次是第一次發(fā)布到外面（dos版，linux或者sgi的，可以pm我），可以非常簡單的實現(xiàn)這一步，不要做繁瑣的處理，google上可以搜到鉀通道的處理方法，8頁english, 相當?shù)穆闊琯romacs給了一個命令，但是膜不合適（他給的膜也就適合做demo，缺乏合理性）。當然，即使搞定了上述5步，強大的cpu和足夠的硬盤是基本的保障，否則2006年交的作業(yè)，2007年可以才能進行分析。 明天EMBO就要開始了，牛人我知道的來了兩個，都是做的最前沿的東東，一個是free enregy landscape, 另一個是structrual genomics。去聽聽，有什么感想后面和大家共享 動力學系列之七（同源模建） 最近去聽了幾場embo, 覺得自己還是有很多地方需要提高啊，而且今年的embo的特色很突出，可能代表了當今的潮流吧，等embo結束，我寫一個自己的感受，大家分享。動力學里面核心是生物大分子，當然有NMR和X-RAY最好，如果沒有，就需要同源模建技術來構建蛋白。同源模建技術在90年代風靡一時，簡單的模建在一些高檔次的文章中獨撐一面，2000年以來，隨著技術的成熟和應用的廣泛，這項技術逐漸成為一個基本工具出現(xiàn)在各種文獻中。同源模建是一個根據(jù)模板蛋白將一級序列轉(zhuǎn)成3D結構的技術總稱，包括了threading和homology兩種，當讓后來發(fā)展的fugue啊，geneatlas等等都是以次為基礎。在這兩種中，又以后者重要（因為簡單而且準確性高），在很多軟件中都提供了相應的功能，做的最好的商業(yè)軟件是INSIGHTii和modeller（這個非常傻瓜，但是結果的可控制性不高）, 免費的有spdbvierwer和一些在線服務器.。如果買了這個軟件的朋友一定首選insightII做，因為審稿人很偏愛這個；沒有買的朋友最好的方法是找買了的單位合作（D版發(fā)文章會給你的導師和單位帶來很多麻煩），如果找不到，只好用spdbviewer了，但是這樣的結構最好不要發(fā)在純計算的雜志上，被拒的危險很大。說了這么多廢話，我這次主要介紹INSIGHTii的用法和一些使用細節(jié)： 一. insightII 最強大的同源模建軟件（前提是你看了所有的manual，理解了各種算法和參數(shù)的意義），可以進行各種模建和驗證預測。主要分以下幾個步驟： a. input sequence，alignment（pariwise and multi alignment，主要是對類似結構要很好了解，manual的排列原則寫的非常好，建議大家仔細看） b. refine （我個人使用的筆記） 1. Check and correct potentials, partial charges, and hydrogens before submitting a Discover/CHARMm job. ① Builder from the Module pulldown ② For hydrogens, use the Hydrogen command in the Modify pulldown ③ Potential atom types and partial charges, use the commands in the Forcefield pulldown. 2. Check and correct steric overlaps ① Bump command from the Measure pulldown ② Relieve them by moving atoms with the Torsion command in the Transform pulldown. 3. Find unacceptable steric overlaps caused by one to three interactions or short bond lengths. ① Using the Geometry command in the Modify pulldown in the Builder module. 4. End Repair 5. Splice Repair 6. Energy Minimization ① Relax command provides for the selective minimization of sections of the model protein. 7. Molecular Dynamics ① Explore command in the Refine pulldown can accomplish this task. 同源模建技術給我們帶來了更多選擇和探索新領域的機會，但是有一點請大家注意，如果你的蛋白同源性不高，波動性過大，關鍵位點差異顯著的話，要謹慎的選擇同源模建，因為這樣構造出來的蛋白很可能誤導你后面的工作，因為往往同源模建在我們這里都是一個課題的第一步，決定了后面這個課題是否成功的關鍵 動力學系列之八（如何設計動力學） 今天下午沒有課程，可以閑下來寫點東西，上面談了那么多技術，說到底，應該為了解決問題．動力學的課題我大大小小也作了不少，當然目的不同，設計也不同．這次我講一下怎么設計動力學的整個課題，主要是思路方面，細節(jié)就不談了，例子就講我在ＪＡＣＳ發(fā)過的一篇文章（J. AM. CHEM. SOC., 127, 11709-11719 ，2005)，希望作的不好的地方大家指正 這是一個典型的配體誘導open-closed運動的文章，為后面的抑制劑設計打下了基礎，在這個機理上，獲得了３６／６０的活性化合物，最好的幾個正在結構改造中（有的是相當?shù)穆闊┌�，痛�。O計這個題目的目的就是為了根據(jù)ＡＴＰ和ＴＮＰＡＴＰ的不同來設計抗生素的先導化合物． 采用方法：GMD (gromacs), PCA, QM, Homology, Protein-Protein docking 1. 首先通過GMD解析兩個小分子構象變化 2. 從結構入手分析產(chǎn)生變化的原因 3. 設計QM來驗證ATP變化的假說 4. 設計PCA來分析蛋白的變化，并通過PCA將小分子變化與蛋白變化關聯(lián)起來 5. 分析得出大分子打開的根本原因來自于小分子的構想周期性變化 6. 利用Protein-Protein docking進行反應初始環(huán)境的構建，并用GMD來考證結構的正確性 7. 總結整個磷酸化機制，并提出設計抑制劑的關鍵性氨基酸（控制蛋白口袋開合） 基本上開始時值是設計了前幾步，隨著課題的深入不斷對問題深化，最后得出結論。在同時進行的藥物設計上采用了這個機制的關鍵氨基酸限制性搜尋，獲得36個陽性化合物，從一個側(cè)面證明機制的正確性。 在上面這個例子中，動力學起了一個串聯(lián)起各項技術橋梁的作用，當然，最后的機制還是由根據(jù)綜合各項技術提出的。作一個計算課題的關鍵我個人覺得是知道什么時候選用什么樣的技術，理解這個技術的算法和機理，這樣才能心中有雄兵。 一家之談，不足之處請大家指正 動力學系列之九（動力學發(fā)展方向） 今天embo整個結束了，我斷斷續(xù)續(xù)的聽的（因為最近實在是太忙而且有的聽不懂）。前面談了許多技術阿，思路阿，對于中國從事計算生物學，計算化學的人來說，最重要的是在國外已經(jīng)有的基礎上發(fā)展自己的東西，不能亦步亦趨。自從六七十年代Karplus發(fā)展動力學以來，動力學經(jīng)過了幾次大的波折，開始的時候模擬真空中幾十個氨基酸，慢慢的可以模擬大一些的蛋白，隨著計算資源的發(fā)展和算法的改進，水環(huán)境可以加入到模擬當中。進入90年代，膜蛋白，尤其是GPCR和離子通道的模擬成功進一步推動了整個動力學的應用范圍。回頭來我們看一看整個發(fā)展歷程，表面上動力學的一個大的方向是模擬越來越大的體系，模擬越來越長的時間，模擬越來越多的次數(shù)來滿足動力學原理上的隨機問題。如果我們眼光只看著這些，我們永遠也無法超越國外的水平，因為國外新生代比較好的動力學組已經(jīng)不是把應用作為主要目標了，他們在反思動力學到底可以為科學的發(fā)展貢獻什么，怎么用動力學來預測想要的東西，計算／生物／化學怎么結合起來，相互驗證著進行解決實驗無法測得尺度上的微觀問題。國外的人來參觀，你說你模擬了多長，多少條軌跡，實際人家不是真正的佩服你，只是佩服你能搞到這么多的計算資源。如果你能在算法或者動力學本身原理上提出見解；你通過動力學發(fā)現(xiàn)了一些東西，結果實驗證明是正確的，人家才是由衷的說fine，這次embo課程中，象clark，grummuller等都是將生物和計算結合的比較好的組，用到的手段包括AFM,熒光，NOE，NMR 等等。 許多做實驗的朋友可能覺得動力學好發(fā)文章，可以make story，所以趨之若鶩，實際冷靜一下，你要考慮一下如果你要做動力學，你應該怎么做，怎么和你的實驗結合起來，把一個課題，一個體系，一個機制完整的呈現(xiàn)出來，我提幾個自己的想法，大家指正： 1. 結構生物學結合動力學（最容易）進行結構功能研究 2. 酶學結合動力學進行殘基突變，酶反應機理的研究 3. 蛋白組學結合動力學進行partner的識別 4. 信號傳導通過動力學研究構象如何變化實現(xiàn)信號傳輸 5. 其他，包括folding, 蛋白演化這些原來純粹的計算生物學的方向，現(xiàn)在可以結合AFM, Biocore等儀器來驗證你的idea 說了這么多，最后有幾個建議，送給想做動力學的朋友 1. 不要只解釋別人的實驗結果，提出機制。從去年年底到今年，發(fā)現(xiàn)動力學的文章最大的變化就是這個，只解釋的文章被拒稿率猛增，QSAR的今天就是md的明天 2. 不要局限于細節(jié)，要有大局觀，從整體入手考慮文章構架 3. 給出預測，并用實驗驗證它，如果你沒有條件，一定要提出你的建議，沒有建議的文章不要投4分以上的雜志 4. 數(shù)據(jù)分析不是目的，整理思路才是關鍵，我有海量數(shù)據(jù)，但是人家沒有海量時間聽你講，看你的羅羅嗦嗦象唐僧一樣，馬上給你kill，理由就是你的文章沒有新穎性，沒有條理性 5. 建議一定要做重復，就是同一條軌跡最好多跑幾邊，從統(tǒng)計學意義上說明問題，不要保僥幸心里 一家之言，不足之處，請大家指正 |
2樓2006-10-15 16:04:23
頂一下 |
3樓2006-10-16 08:31:35
wjmed
木蟲 (正式寫手)
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- 專業(yè): 化學生物學與生物有機化學
4樓2006-11-16 20:48:53
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