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[轉(zhuǎn)載]精彩分子動(dòng)力學(xué)系列[1-9]
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此文為dddc_redsnow發(fā)表于biolover上的關(guān)于分子動(dòng)力學(xué)的系列原創(chuàng)文章，相當(dāng)經(jīng)典與精彩，特此將系列文章整合，一起轉(zhuǎn)載，望學(xué)習(xí)動(dòng)力學(xué)的新手們共同學(xué)習(xí)，提高進(jìn)步，在此特向dddc_redsnow本人表示感謝。 動(dòng)力學(xué)系列之一（gromacs，重發(fā)） 在老何的鼓勵(lì)下，發(fā)一下我的gromacs上手手冊(cè)（我?guī)藭r(shí)用的，基本半天可以學(xué)會(huì)gromcas） ###################################################### # Process protein files step by step # ###################################################### pdb2gmx -f 2th_cap.pdb -o 2th_cap.gro -p 2th_cap.top -ignh -ter nedit 2th_cap.top editconf -f 2th_cap.gro -o 2th_cap_box.gro -d 1.5 genbox -cp 2th_cap_box.gro -cs -p 2th_cap.top -o 2th_cap_water.gro make_ndx -f 2th_cap_water.gro -o 2th_cap.ndx genpr -f 2th_cap_water.gro -n 2th_cap.ndx -o 2th_cap_All.itp genpr -f 2th_cap_water.gro -n 2th_cap.ndx -o 2th_cap_M.itp genpr -f 2th_cap_water.gro -n 2th_cap.ndx -o 2th_cap_C.itp nedit Flavo.itp grompp -f em.mdp -c 2th_cap_water.gro -p 2th_cap.top -o prepare.tpr genion -s prepare.tpr -o 2th_cap_water_ion.gro -np 1 -pq 1 ##################################################### # Minimize step by step # # 1. minimization fixing whole protein # # 2. minimization fixing maincharin of protein # # 3. minimization fixing Ca of protein # # 4. minimization without fix # ##################################################### grompp -np 4 -f em.mdp -c 2th_cap_water_ion.gro -p 2th_cap.top -o minimize_water.tpr mpirun -np 4 mdrun -nice 0 -s minimize_water.tpr -o minimize_water.trr -c minimize_water.gro -e minimize_water.edr -g minimize_water.log & grompp -np 4 -f em.mdp -c minimize_water.gro -p 2th_cap.top -o minimize_sidechain.tpr mpirun -np 4 mdrun -nice 0 -s minimize_sidechain.tpr -o minimize_sidechain.trr -c minimize_sidechain.gro -e minimize_sidechain.edr -g minimize_sidechain.log & grompp -np 4 -f em.mdp -c minimize_sidechain.gro -p 2th_cap.top -o minimize_sidechain_ex.tpr mpirun -np 4 mdrun -nice 0 -s minimize_sidechain_ex.tpr -o minimize_sidechain_ex.trr -c minimize_sidechain_ex.gro -e minimize_sidechain_ex.edr minimize_sidechain_ex.log & grompp -np 4 -f em.mdp -c minimize_sidechain_ex.gro -p 2th_cap.top -o minimize_all.tpr mpirun -np 4 mdrun -nice 0 -s minimize_all.tpr -o minimize_all.trr -c minimize_all.gro -e minimize_allx.edr -g minimize_all.log& editconf -f minimize_all.gro -o minimize_all.pdb ##################################################### # Raise temperature step by step # # 1. raise from 0K to 100K fixing whole protein # # 2. raise from 100K to 200K fixing whole protein # # 3. raise from 200K to 300K fixing whole protein # # 4. balance fixing maincharin of protein # # 5. balance fixing Ca of protein # ##################################################### grompp -np 4 -f heat.mdp -c minimize_all.gro -p 2th_cap.top -o temperature100K.tpr mpirun -np 4 mdrun -nice 0 -s temperature100K.tpr -o temperature100K.trr -c temperature100K.gro -e temperature100K.edr -g temperature100K.log & grompp -np 4 -f heat.mdp -c temperature100K.gro -p 2th_cap.top -o temperature200K.tpr mpirun -np 4 mdrun -nice 0 -s temperature200K.tpr -o temperature200K.trr -c temperature200K.gro -e temperature200K.edr -g temperature200K.log & grompp -np 4 -f heat.mdp -c temperature200K.gro -p 2th_cap.top -o temperature300K.tpr mpirun -np 4 mdrun -nice 0 -s temperature300K.tpr -o temperature300K.trr -c temperature300K.gro -e temperature300K.edr -g temperature300K.log & g_energy -f temperature300K.edr -s temperature300K.tpr -o temperature300K.xvg grompp -np 4 -f heat.mdp -c temperature300K.gro -p 2th_cap.top -o T300K_M.tpr mpirun -np 4 mdrun -nice 0 -s T300K_M.tpr -o T300K_M.trr -c T300K_M.gro -e T300K_M.edr -g T300K_M.log & grompp -np 4 -f heat.mdp -c T300K_M.gro -p 2th_cap.top -o T300K_Ca.tpr mpirun -np 4 mdrun -nice 0 -s T300K_Ca.tpr -o T300K_Ca.trr -c T300K_Ca.gro -e T300K_Ca.edr -g T300K_Ca.log & grompp -np 4 -f heat.mdp -c T300K_Ca.gro -p 2th_cap.top -o T300K_MD.tpr mpirun -np 4 mdrun -nice 0 -s T300K_MD.tpr -o T300K_MD.trr -c T300K_MD.gro -e T300K_MD.edr -g T300K_MD.log & 至此，全部搞定，可以跑了。PJ的東西放出來敏感，原創(chuàng)的教學(xué)東西也可以收精華吧 動(dòng)力學(xué)系列之二(amber基礎(chǔ)篇) 上次寫了一個(gè)，結(jié)果一下在因?yàn)榘l(fā)貼的原因丟了，加上最近忙的要命，不過還是吃完飯干活前，靜下心寫一下amber，amber遠(yuǎn)比gromacs要復(fù)雜(不過還比不上charmm，估計(jì)第一次看charmm腳本的人一定覺得自己選錯(cuò)了行當(dāng)，類fortran的語言加上自創(chuàng)的格式，唉，又是一段心酸的往事...)。我把a(bǔ)mber分成兩部分講，第一部分講基礎(chǔ)，第二部分講應(yīng)用。這里先講第一部分。 1. 關(guān)于整體概括. amber的文件格式有三種最為重要：top, crd and pdb。pdb可以生成top and crd, top and crd也可以轉(zhuǎn)換成pdb，這些都是ascii碼文件，可以手動(dòng)編輯(這也是DNA+Protein時(shí)候有時(shí)不得不作的事情，巨大的工作量)。top文件中是拓?fù)湮募�，相�?dāng)于gromacs的top，不過直接把lib的參數(shù)搞過來，不要再調(diào)用lib了。crd文件是坐標(biāo)和速度文件，類似于gro文件，pdb不用我說了吧。 2. amber中的概念: 所有的單元從原子，小分子，殘基，堿基等等一直到大分子都是unit，熟悉C++,JAVA的朋友想一下object就理解了，amber的xleap的操作就像一個(gè)外包體，利用object的獨(dú)立性進(jìn)行關(guān)聯(lián)，組合或者分拆object, 實(shí)現(xiàn)不同的功能，每一個(gè)unit都是獨(dú)立單元。而標(biāo)準(zhǔn)的氨基酸，堿基就像class，你自己的蛋白就是object。每個(gè)class對(duì)應(yīng)多個(gè)有自己名字的object。這些都是在xleap中實(shí)現(xiàn)的，xleap就是利用這種關(guān)系來導(dǎo)入，修改蛋白或者DNA/RNA。 3. amber自帶gaff力場（比gromacs那個(gè)網(wǎng)頁算的小分子正規(guī)多了），適用于大部分有機(jī)小分子，當(dāng)然修改力場文件可以讓你獲得更多的支持，尤其是特殊的原子比如說鹵素，金屬原子。電荷是采用的resp擬和，而不是原子的partial charge，這個(gè)的優(yōu)點(diǎn)見JACS的原始文獻(xiàn)，不再贅述，主要是考慮極化。 4. 通過xleap搞定了大分子，小分子，水，溶劑離子，跑得時(shí)候就是sander了，當(dāng)然8以后的pmemd是更好的選擇，不過只能跑pme方式的動(dòng)力學(xué)。 5. 軌跡文件amber做的不好，太大，沒有壓縮。斷點(diǎn)續(xù)跑也不如gromacs，半個(gè)坐標(biāo)的情況時(shí)有出現(xiàn)，只見原子叉叉滿天飛啊，那叫一個(gè)壯觀。分析工具首推ptraj（不是我推的，是他們，我個(gè)人喜歡carnal），加各種輔助工具可以實(shí)現(xiàn)gromacs的各種功能。 6. 優(yōu)點(diǎn)： 上次說過了，軌跡穩(wěn)定，重復(fù)性好，可信度高。有些朋友非要跑出個(gè)地動(dòng)山搖，驚濤駭浪的軌跡，不推薦您使amber，估計(jì)等到它跑到那一天，您也畢業(yè)了。缺點(diǎn)：真的打算用amber嗎，打算跑10ns嗎？打算有什么特別有意思的想法嗎？恭喜您，您可以考慮買硬盤了。amber的存儲(chǔ)量大概是1ns->1.5GB, 如果想發(fā)一個(gè)好一點(diǎn)的文章，闡述一個(gè)精細(xì)的機(jī)理，沒有10條軌跡搞不定的，算算是多少硬盤....我的一個(gè)題平均120G軌跡。 洋洋灑灑寫了這么多，不過amber的真正強(qiáng)大之處還不在這里，它的強(qiáng)大在于它的應(yīng)用廣泛，有著各種的“人無我有，人有我精”的套件，下次我在應(yīng)用篇里面詳細(xì)講一下 動(dòng)力學(xué)系列之三(amber應(yīng)用篇) 上海的天氣真是一天一變啊，又是大雨滂沱了。反正出不去了，索性把a(bǔ)mber的第二部分寫完，大家周末也有個(gè)消遣。 上回說amber的基礎(chǔ)應(yīng)用談到了他有很多應(yīng)用的套件，這里我把最常用的以及比較容易發(fā)好文章的幾個(gè)部分講解以下： 1。首先要說的就是用于藥物設(shè)計(jì)平衡的sander/pmemd，一般來說，用amber作一下平衡是同源模建的重要可選步驟之一，尤其適用于結(jié)構(gòu)不確定性大的loop和缺乏明確模板的地方，當(dāng)然，如果您要是有macromodel，還是用那個(gè)，最近的文章發(fā)現(xiàn)申稿人很喜歡那個(gè)，可能是因?yàn)槟莻�(gè)公司比較得到大家的認(rèn)可吧 2。MMPBSA, 計(jì)算自由能的很好選擇，KUNZ他們組就喜歡拿這個(gè)說事，作為虛篩的終結(jié)器。當(dāng)然了方法的想法是很好的，不過還是有一些缺點(diǎn)的，比如對(duì)共軛體系，可極化嚴(yán)重的分子計(jì)算結(jié)果很不準(zhǔn)確。MMPBSA流行的時(shí)候只做一個(gè)這個(gè)舊可以發(fā)Protein Sci. 現(xiàn)在基本不可能了，不過還是很好的一個(gè)計(jì)算自由能的方法，平均半個(gè)小時(shí)一個(gè)分子 3。NMODE，有的朋友問要什么樣的分析工具，NMODE絕對(duì)是一個(gè)可選的東東，具體的原理我不講了，很簡單，矩陣二次求導(dǎo)做頻率，底頻高幅運(yùn)動(dòng)就是它分析的對(duì)象，Maccoman他們組只做這個(gè)就在JMB上發(fā)了無數(shù)的文章（人家是開山鼻祖，我們做，呵呵，估計(jì)就是BJ也很難�。� 4。Alan掃描：預(yù)測(cè)突變影響的工具，很粗糙，但是如果你計(jì)算資源不是很多的話，這個(gè)是推薦的方法。原理沒什么可講的，想用的去看manual，不到1頁 5。TMD，我最近做的東西，和什么SMD了，F(xiàn)MD了。。。。一大堆兄弟姐妹啊，不過也快做爛了，可以模擬蛋白大幅運(yùn)動(dòng)的過渡態(tài) 6。TI。目前公認(rèn)的計(jì)算自由能最好方法，缺點(diǎn)是相當(dāng)?shù)暮臅r(shí)間，一個(gè)師兄做n年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不適合他的體系，韶華逝水啊，沒有時(shí)間的朋友千萬不要碰 上面的這些方法都是最常用的，也是文章中暴光頻率最高，精通2到3個(gè)，一個(gè)好體系，綜合起來，可以沖擊JMB或者JACS。呵呵，外面雨終于小了，希望大家看了能有幫助，會(huì)一個(gè)技術(shù)不難，難的是把這個(gè)技術(shù)用的恰到好處，下次有時(shí)間聊聊怎么綜合使用各種工具分析問題 動(dòng)力學(xué)系列之四（能量分析） 明天就是5.1，可是手里還是一大堆的活，實(shí)驗(yàn)也是詭異的要命，時(shí)光真是快啊。前面對(duì)兩個(gè)基本軟件介紹了一下，本來想講講charmm和macromodel，后來想想，沒有什么意思，還是講一下分析方法對(duì)大家更適用，如果大家真的想聽這兩個(gè)軟件，后面我再補(bǔ)充。動(dòng)力學(xué)分析方法多種多樣，但是能量永遠(yuǎn)是不變的話題，很多問題的說明都是以能量為基礎(chǔ)的，這里說的能量包括各種力場能量，溶劑化能，自由能等。我主要對(duì)自由能講解一些如何進(jìn)行計(jì)算。在amber中，可以通過mmpbsa來計(jì)算這個(gè)相對(duì)自由能，在免費(fèi)的軟件gromacs中，能量的計(jì)算（不知道有心的朋友是否自己加和過他提供的能量項(xiàng)，是不是缺點(diǎn)兒什么啊^v^）相當(dāng)?shù)拇植�，雖然提供了計(jì)算自由能的工具，但是源碼中卻是空，不知道到哪個(gè)版本才能實(shí)現(xiàn)。amber是比較好用，但是也是一個(gè)收費(fèi)軟件，特別是想發(fā)文章的朋友要注意了。如果是不想買amber的朋友，一個(gè)中間路線就是用gromacs跑軌跡，用autodock算能量（自由能），雖然不如mmpbsa原理上準(zhǔn)確，但是忽略部分熵效應(yīng)也在變動(dòng)不大的體系也還不錯(cuò)。下面這個(gè)腳本是我自己寫的，可以實(shí)現(xiàn)這一功能，希望能對(duì)大家有個(gè)幫助： #!/bin/sh #'$1' is set for different list name #'$2' is set for the ligand name #prepare the $2.bnd in advance with command: #/~root/autodock/dist305/bin/pdbtoatm lig.pdbq| ~root/autodock/dist305/bin/atmtobnd >lig.bnd for snapshot in `cat $1` do rec=protein_mn_hoh1.${snapshot} lig=$2.${snapshot} echo ${rec} #assign the atomic solvation parameters to PDBQ-formatted version of your macromolecule, ~root/bin/addsol ${rec}.pdbq ${rec}.pdbqs ~root//bin/autotors -A $2.bnd ${lig}.pdbq ${lig}.out.pdbq > ${lig}.out.${rec}.epdb.com ~root/autodock/dist305/bin/autodock3 -p ${lig}.out.${rec}.dpf -l ${lig}.out.${rec}.epdb.log -c > $1_Binding ~root//bin/Docked.awk ${lig}.out.${rec}.epdb.log >> $1_Docked ~root//bin/Inter_score.awk ${lig}.out.${rec}.epdb.log >> $1_Inter_Energy ~root//bin/Intra_score.awk ${lig}.out.${rec}.epdb.log >> $1_Intra_Energy #rm -f *.map *.fld *.xyz *.err *.pdbqs *.glg *.log *.com *.gpf *.dpf Binding.awk #!~root/bin/gawk -f BEGIN{ name=ARGV[1] split(name,array,"."  } { if($0 ~ /Estimated Free Energy of Binding/) {print array[1]" "$9" " $10} } Docked.awk #!~root/bin/gawk -f BEGIN{ name=ARGV[1] split(name,array,"." } { if($0 ~ /Final Docked Energy/) {print array[1]" "$7" " $8} } |
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4樓2006-11-16 20:48:53
[轉(zhuǎn)載]精彩分子動(dòng)力學(xué)系列
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動(dòng)力學(xué)系列之五(外一篇,1-4樓加在一起) 上次發(fā)了系列四的能量計(jì)算后，不少朋友pm我，既然可以用多個(gè)大分子構(gòu)象計(jì)算能量曲線，反過來是否可以用一個(gè)大分子對(duì)小分子數(shù)據(jù)庫做類似dock, gold那種虛擬篩選那？答案是可以的，不過這個(gè)要通過腳本來實(shí)現(xiàn)，雖然也有一個(gè)程序，但是那個(gè)程序是我寫給ddgrid這個(gè)工程的，這半年暫時(shí)不能放出來，年底給大家共享（主要原因是怕阿）。言歸正傳，不過這個(gè)腳本也可實(shí)現(xiàn)一樣的功能，就是時(shí)間上慢一些，空間上占用多一點(diǎn)，以前在別的地方放過早期的版本，這次放一個(gè)完全版，而且包含了我們常用的參數(shù)設(shè)置。雖然和動(dòng)力學(xué)這個(gè)系列關(guān)系不是非常緊密，但是在進(jìn)行多個(gè)陽性物對(duì)比動(dòng)力學(xué)的時(shí)候結(jié)合上一個(gè)腳本可以把大量工作簡單化。廢話少說，放東西先： －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ 主程序, 由于論壇屏蔽原因，我用了替代字符，而且好像總是砍掉我的字符啊 不得不分開發(fā)，請(qǐng)大家見諒 "&&"請(qǐng)轉(zhuǎn)換為"EOF"后使用 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ //準(zhǔn)備文件 #!/bin/sh receptor=receptor.mol2 rec=${receptor%.mol2} mol2topdbqs $receptor for ligand in `cat mol2.list` do lig=${ligand%.mol2} deftors $ligand <<&& //選項(xiàng) 1 c c && #if(-z ${lig}.pdbq) then # deftors $ligand <<&& # a # 1 # c # c # && #endif #vi ${lig}.pdbq << && #:%s/ Br/ b /g #:%s/ Cl/ c /g #wq #&& 動(dòng)力學(xué)系列之六（膜蛋白的模擬） 今天是假期的最后一天（不過好像大家都是8號(hào)上班了，我們特殊，不過后面是慘痛的10天連續(xù)工作），整理一下思路，寫一些膜蛋白的模擬，膜蛋白的工作量大，需要進(jìn)行的準(zhǔn)備工作多，做一個(gè)膜蛋白相當(dāng)于兩個(gè)球蛋白的工作量。我先介紹一下膜蛋白的一些基本概念： 1。膜蛋白－顧名思義，就是存在于細(xì)胞膜和細(xì)胞核（線粒體膜也有，不過不屬于主流，暫時(shí)忽略之）雙層脂質(zhì)膜上的大型蛋白質(zhì)。膜蛋白從拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)可以分為幾種，酶（3500個(gè)左右），7次跨膜的G偶聯(lián)受體（2000個(gè)左右），離子通道（1000個(gè)左右），核的激素受體（150個(gè)左右） 2。生物膜膜蛋白可分為外周膜蛋白和內(nèi)在膜蛋白，后者約占整個(gè)膜蛋白的70%～80％，它們部分或全部嵌入膜內(nèi)，有的則是跨膜分布，如受體、離子通道、離子泵、膜孔、運(yùn)載體（transporter）以及各種膜酶等等。象水溶性蛋白質(zhì)一樣，要深入了解膜蛋白的功能必須解析它們的三維結(jié)構(gòu)。第一個(gè)水溶性蛋白質(zhì)——肌紅蛋白的三維結(jié)構(gòu)的解析是由英國Kendrew于1957年用X射線衍射法完成的，從而使他獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。隨著相關(guān)技術(shù)的日益改進(jìn)與發(fā)展，迄今蛋白質(zhì)解析出具有原子分辨率的三維結(jié)構(gòu)已達(dá)13 000個(gè)左右，而且正以2000個(gè)/年的速率遞增。但是其中內(nèi)在膜蛋白只有26個(gè)左右（根據(jù)2000年6月的統(tǒng)計(jì)），換言之，僅占所有已經(jīng)解析出三維結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)的0.2%。因此，用MD理解膜蛋白的作用機(jī)制也成為2000年后的一個(gè)熱點(diǎn)。 3。當(dāng)獲得了一個(gè)膜蛋白后，該怎么下手那（廢話，當(dāng)然是越快越好，世界上n多個(gè)組都瞄著新的膜蛋白那，JMB和PNAS的�？桶。�，準(zhǔn)備過程我簡要介紹一下，細(xì)節(jié)如果大家感興趣，我今后再詳細(xì)說一下，不過確實(shí)的繁瑣啊，我花了兩個(gè)月時(shí)間搞這個(gè)東東： a. 修補(bǔ)殘基（這個(gè)都知道怎么做了，不說了） b. 選擇合適的膜，膜的種類也是很多的，所以大家不要挑花眼啊(網(wǎng)上有，自己down，我也可以提供一個(gè)，呵呵，別人的，不過是我們修改了一點(diǎn)不合理結(jié)構(gòu)的，獲得方法, pm我) c. 把蛋白正確的放到膜里面，去掉重疊部分，打通蛋白內(nèi)部的通道（最關(guān)鍵的一步，決定了是否可以正確的模擬和結(jié)果的可靠性） d. 膜兩側(cè)包水加box e. MD 第三步是做膜蛋白的精髓，不同的組使用的方法不同，我自己寫了一個(gè)簡單的Interactive的程序，供組里的人使用，這次是第一次發(fā)布到外面（dos版，linux或者sgi的，可以pm我），可以非常簡單的實(shí)現(xiàn)這一步，不要做繁瑣的處理，google上可以搜到鉀通道的處理方法，8頁english, 相當(dāng)?shù)穆闊�，gromacs給了一個(gè)命令，但是膜不合適（他給的膜也就適合做demo，缺乏合理性）。當(dāng)然，即使搞定了上述5步，強(qiáng)大的cpu和足夠的硬盤是基本的保障，否則2006年交的作業(yè)，2007年可以才能進(jìn)行分析。 明天EMBO就要開始了，牛人我知道的來了兩個(gè)，都是做的最前沿的東東，一個(gè)是free enregy landscape, 另一個(gè)是structrual genomics。去聽聽，有什么感想后面和大家共享 動(dòng)力學(xué)系列之七（同源模建） 最近去聽了幾場embo, 覺得自己還是有很多地方需要提高啊，而且今年的embo的特色很突出，可能代表了當(dāng)今的潮流吧，等embo結(jié)束，我寫一個(gè)自己的感受，大家分享。動(dòng)力學(xué)里面核心是生物大分子，當(dāng)然有NMR和X-RAY最好，如果沒有，就需要同源模建技術(shù)來構(gòu)建蛋白。同源模建技術(shù)在90年代風(fēng)靡一時(shí)，簡單的模建在一些高檔次的文章中獨(dú)撐一面，2000年以來，隨著技術(shù)的成熟和應(yīng)用的廣泛，這項(xiàng)技術(shù)逐漸成為一個(gè)基本工具出現(xiàn)在各種文獻(xiàn)中。同源模建是一個(gè)根據(jù)模板蛋白將一級(jí)序列轉(zhuǎn)成3D結(jié)構(gòu)的技術(shù)總稱，包括了threading和homology兩種，當(dāng)讓后來發(fā)展的fugue啊，geneatlas等等都是以次為基礎(chǔ)。在這兩種中，又以后者重要（因?yàn)楹唵味覝?zhǔn)確性高），在很多軟件中都提供了相應(yīng)的功能，做的最好的商業(yè)軟件是INSIGHTii和modeller（這個(gè)非常傻瓜，但是結(jié)果的可控制性不高）, 免費(fèi)的有spdbvierwer和一些在線服務(wù)器.。如果買了這個(gè)軟件的朋友一定首選insightII做，因?yàn)閷徃迦撕芷珢圻@個(gè)；沒有買的朋友最好的方法是找買了的單位合作（D版發(fā)文章會(huì)給你的導(dǎo)師和單位帶來很多麻煩），如果找不到，只好用spdbviewer了，但是這樣的結(jié)構(gòu)最好不要發(fā)在純計(jì)算的雜志上，被拒的危險(xiǎn)很大。說了這么多廢話，我這次主要介紹INSIGHTii的用法和一些使用細(xì)節(jié)： 一. insightII 最強(qiáng)大的同源模建軟件（前提是你看了所有的manual，理解了各種算法和參數(shù)的意義），可以進(jìn)行各種模建和驗(yàn)證預(yù)測(cè)。主要分以下幾個(gè)步驟： a. input sequence，alignment（pariwise and multi alignment，主要是對(duì)類似結(jié)構(gòu)要很好了解，manual的排列原則寫的非常好，建議大家仔細(xì)看） b. refine （我個(gè)人使用的筆記） 1. Check and correct potentials, partial charges, and hydrogens before submitting a Discover/CHARMm job. ① Builder from the Module pulldown ② For hydrogens, use the Hydrogen command in the Modify pulldown ③ Potential atom types and partial charges, use the commands in the Forcefield pulldown. 2. Check and correct steric overlaps ① Bump command from the Measure pulldown ② Relieve them by moving atoms with the Torsion command in the Transform pulldown. 3. Find unacceptable steric overlaps caused by one to three interactions or short bond lengths. ① Using the Geometry command in the Modify pulldown in the Builder module. 4. End Repair 5. Splice Repair 6. Energy Minimization ① Relax command provides for the selective minimization of sections of the model protein. 7. Molecular Dynamics ① Explore command in the Refine pulldown can accomplish this task. 同源模建技術(shù)給我們帶來了更多選擇和探索新領(lǐng)域的機(jī)會(huì)，但是有一點(diǎn)請(qǐng)大家注意，如果你的蛋白同源性不高，波動(dòng)性過大，關(guān)鍵位點(diǎn)差異顯著的話，要謹(jǐn)慎的選擇同源模建，因?yàn)檫@樣構(gòu)造出來的蛋白很可能誤導(dǎo)你后面的工作，因?yàn)橥茨＝ㄔ谖覀冞@里都是一個(gè)課題的第一步，決定了后面這個(gè)課題是否成功的關(guān)鍵 動(dòng)力學(xué)系列之八（如何設(shè)計(jì)動(dòng)力學(xué)） 今天下午沒有課程，可以閑下來寫點(diǎn)東西，上面談了那么多技術(shù)，說到底，應(yīng)該為了解決問題．動(dòng)力學(xué)的課題我大大小小也作了不少，當(dāng)然目的不同，設(shè)計(jì)也不同．這次我講一下怎么設(shè)計(jì)動(dòng)力學(xué)的整個(gè)課題，主要是思路方面，細(xì)節(jié)就不談了，例子就講我在ＪＡＣＳ發(fā)過的一篇文章（J. AM. CHEM. SOC., 127, 11709-11719 ，2005)，希望作的不好的地方大家指正 這是一個(gè)典型的配體誘導(dǎo)open-closed運(yùn)動(dòng)的文章，為后面的抑制劑設(shè)計(jì)打下了基礎(chǔ)，在這個(gè)機(jī)理上，獲得了３６／６０的活性化合物，最好的幾個(gè)正在結(jié)構(gòu)改造中（有的是相當(dāng)?shù)穆闊┌。窗。O(shè)計(jì)這個(gè)題目的目的就是為了根據(jù)ＡＴＰ和ＴＮＰＡＴＰ的不同來設(shè)計(jì)抗生素的先導(dǎo)化合物． 采用方法：GMD (gromacs), PCA, QM, Homology, Protein-Protein docking 1. 首先通過GMD解析兩個(gè)小分子構(gòu)象變化 2. 從結(jié)構(gòu)入手分析產(chǎn)生變化的原因 3. 設(shè)計(jì)QM來驗(yàn)證ATP變化的假說 4. 設(shè)計(jì)PCA來分析蛋白的變化，并通過PCA將小分子變化與蛋白變化關(guān)聯(lián)起來 5. 分析得出大分子打開的根本原因來自于小分子的構(gòu)想周期性變化 6. 利用Protein-Protein docking進(jìn)行反應(yīng)初始環(huán)境的構(gòu)建，并用GMD來考證結(jié)構(gòu)的正確性 7. 總結(jié)整個(gè)磷酸化機(jī)制，并提出設(shè)計(jì)抑制劑的關(guān)鍵性氨基酸（控制蛋白口袋開合） 基本上開始時(shí)值是設(shè)計(jì)了前幾步，隨著課題的深入不斷對(duì)問題深化，最后得出結(jié)論。在同時(shí)進(jìn)行的藥物設(shè)計(jì)上采用了這個(gè)機(jī)制的關(guān)鍵氨基酸限制性搜尋，獲得36個(gè)陽性化合物，從一個(gè)側(cè)面證明機(jī)制的正確性。 在上面這個(gè)例子中，動(dòng)力學(xué)起了一個(gè)串聯(lián)起各項(xiàng)技術(shù)橋梁的作用，當(dāng)然，最后的機(jī)制還是由根據(jù)綜合各項(xiàng)技術(shù)提出的。作一個(gè)計(jì)算課題的關(guān)鍵我個(gè)人覺得是知道什么時(shí)候選用什么樣的技術(shù)，理解這個(gè)技術(shù)的算法和機(jī)理，這樣才能心中有雄兵。 一家之談，不足之處請(qǐng)大家指正 動(dòng)力學(xué)系列之九（動(dòng)力學(xué)發(fā)展方向） 今天embo整個(gè)結(jié)束了，我斷斷續(xù)續(xù)的聽的（因?yàn)樽罱鼘?shí)在是太忙而且有的聽不懂）。前面談了許多技術(shù)阿，思路阿，對(duì)于中國從事計(jì)算生物學(xué)，計(jì)算化學(xué)的人來說，最重要的是在國外已經(jīng)有的基礎(chǔ)上發(fā)展自己的東西，不能亦步亦趨。自從六七十年代Karplus發(fā)展動(dòng)力學(xué)以來，動(dòng)力學(xué)經(jīng)過了幾次大的波折，開始的時(shí)候模擬真空中幾十個(gè)氨基酸，慢慢的可以模擬大一些的蛋白，隨著計(jì)算資源的發(fā)展和算法的改進(jìn)，水環(huán)境可以加入到模擬當(dāng)中。進(jìn)入90年代，膜蛋白，尤其是GPCR和離子通道的模擬成功進(jìn)一步推動(dòng)了整個(gè)動(dòng)力學(xué)的應(yīng)用范圍�；仡^來我們看一看整個(gè)發(fā)展歷程，表面上動(dòng)力學(xué)的一個(gè)大的方向是模擬越來越大的體系，模擬越來越長的時(shí)間，模擬越來越多的次數(shù)來滿足動(dòng)力學(xué)原理上的隨機(jī)問題。如果我們眼光只看著這些，我們永遠(yuǎn)也無法超越國外的水平，因?yàn)閲庑律容^好的動(dòng)力學(xué)組已經(jīng)不是把應(yīng)用作為主要目標(biāo)了，他們?cè)诜此紕?dòng)力學(xué)到底可以為科學(xué)的發(fā)展貢獻(xiàn)什么，怎么用動(dòng)力學(xué)來預(yù)測(cè)想要的東西，計(jì)算／生物／化學(xué)怎么結(jié)合起來，相互驗(yàn)證著進(jìn)行解決實(shí)驗(yàn)無法測(cè)得尺度上的微觀問題。國外的人來參觀，你說你模擬了多長，多少條軌跡，實(shí)際人家不是真正的佩服你，只是佩服你能搞到這么多的計(jì)算資源。如果你能在算法或者動(dòng)力學(xué)本身原理上提出見解；你通過動(dòng)力學(xué)發(fā)現(xiàn)了一些東西，結(jié)果實(shí)驗(yàn)證明是正確的，人家才是由衷的說fine，這次embo課程中，象clark，grummuller等都是將生物和計(jì)算結(jié)合的比較好的組，用到的手段包括AFM,熒光，NOE，NMR 等等。 許多做實(shí)驗(yàn)的朋友可能覺得動(dòng)力學(xué)好發(fā)文章，可以make story，所以趨之若鶩，實(shí)際冷靜一下，你要考慮一下如果你要做動(dòng)力學(xué)，你應(yīng)該怎么做，怎么和你的實(shí)驗(yàn)結(jié)合起來，把一個(gè)課題，一個(gè)體系，一個(gè)機(jī)制完整的呈現(xiàn)出來，我提幾個(gè)自己的想法，大家指正： 1. 結(jié)構(gòu)生物學(xué)結(jié)合動(dòng)力學(xué)（最容易）進(jìn)行結(jié)構(gòu)功能研究 2. 酶學(xué)結(jié)合動(dòng)力學(xué)進(jìn)行殘基突變，酶反應(yīng)機(jī)理的研究 3. 蛋白組學(xué)結(jié)合動(dòng)力學(xué)進(jìn)行partner的識(shí)別 4. 信號(hào)傳導(dǎo)通過動(dòng)力學(xué)研究構(gòu)象如何變化實(shí)現(xiàn)信號(hào)傳輸 5. 其他，包括folding, 蛋白演化這些原來純粹的計(jì)算生物學(xué)的方向，現(xiàn)在可以結(jié)合AFM, Biocore等儀器來驗(yàn)證你的idea 說了這么多，最后有幾個(gè)建議，送給想做動(dòng)力學(xué)的朋友 1. 不要只解釋別人的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，提出機(jī)制。從去年年底到今年，發(fā)現(xiàn)動(dòng)力學(xué)的文章最大的變化就是這個(gè)，只解釋的文章被拒稿率猛增，QSAR的今天就是md的明天 2. 不要局限于細(xì)節(jié)，要有大局觀，從整體入手考慮文章構(gòu)架 3. 給出預(yù)測(cè)，并用實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證它，如果你沒有條件，一定要提出你的建議，沒有建議的文章不要投4分以上的雜志 4. 數(shù)據(jù)分析不是目的，整理思路才是關(guān)鍵，我有海量數(shù)據(jù)，但是人家沒有海量時(shí)間聽你講，看你的羅羅嗦嗦象唐僧一樣，馬上給你kill，理由就是你的文章沒有新穎性，沒有條理性 5. 建議一定要做重復(fù)，就是同一條軌跡最好多跑幾邊，從統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上說明問題，不要保僥幸心里 一家之言，不足之處，請(qǐng)大家指正 |
2樓2006-10-15 16:04:23
頂一下 |
3樓2006-10-16 08:31:35
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