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zldi999000鐵桿木蟲 (著名寫手)
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[求助]
工藝驗(yàn)證
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各位大俠，我現(xiàn)在在做一個(gè)品種，穩(wěn)定性樣品制備過(guò)程中采用一次精制(20kg/批規(guī)模)，在做工藝驗(yàn)證的時(shí)候(提高批量到50kg/批)，但是發(fā)現(xiàn)有個(gè)雜質(zhì)稍大(超出標(biāo)準(zhǔn))，采用二次精制可以除去，精制方法和第一次精制一致，請(qǐng)問(wèn)能否在工藝驗(yàn)證的時(shí)候采用二次精制，是否符合法規(guī)要求或者有別的變通方法。謝謝！�。� |
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zldi999000(金幣+10): 謝謝，請(qǐng)問(wèn)有較明確的說(shuō)明嗎，比較著急，謝謝！ 2011-10-24 15:21:31
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2樓2011-10-24 14:39:02
mouse103
專家顧問(wèn) (著名寫手)
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給你一片關(guān)于工藝驗(yàn)證的CDE指導(dǎo)原則，上面有詳細(xì)說(shuō)明，你看看。工藝驗(yàn)證的一般原則和方法 （討論稿） 目錄 一、 前言.................................................................1 二、 背景.................................................................1 三、 對(duì)企業(yè)的建議.........................................................3 （一）工藝驗(yàn)證的一般考慮.................................................3 （二）藥品生命周期中工藝驗(yàn)證的具體階段與內(nèi)容.............................3 1、第一階段——工藝設(shè)計(jì)...............................................3 2、第二階段——工藝評(píng)價(jià)...............................................5 3、第三階段——持續(xù)工藝確證...........................................8 四、文件整理..............................................................9 五、分析方法.............................................................10 附注.....................................................................11 工藝驗(yàn)證的一般原則和方法 一、前言 本指南概述了工藝驗(yàn)證的一般原則與方法，這些原則與方法是對(duì)生產(chǎn)化學(xué)藥品以及生物制品，包括活性藥用成份（API）或原料藥的工藝進(jìn)行驗(yàn)證的適用要素，所生產(chǎn)的對(duì)象在本指南中統(tǒng)稱為藥物或產(chǎn)品。本指南綜合了一般的原則和方法，所有的生產(chǎn)企業(yè)都可以將這些原則和方法應(yīng)用于生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證。 本指南將工藝驗(yàn)證與產(chǎn)品生命周期概念以及現(xiàn)有FDA指南【1】進(jìn)行了整合。生命周期這一概念將產(chǎn)品與工藝開發(fā)、規(guī)�；a(chǎn)工藝的確認(rèn)以及保持工藝在日常規(guī)模化生產(chǎn)中的可控狀態(tài)連結(jié)在一起。本指南提倡現(xiàn)代化的生產(chǎn)原則，工藝改進(jìn)和創(chuàng)新， 以及合理的科學(xué)。 本指南沒有具體說(shuō)明哪些信息應(yīng)包括在注冊(cè)提交文件中，注冊(cè)申請(qǐng)人可以參照相關(guān)指南確定哪些信息應(yīng)包括在內(nèi)。 本指南也沒有專門討論自動(dòng)化工藝控制系統(tǒng)的驗(yàn)證（例如計(jì)算機(jī)硬件和軟件平臺(tái)），這些常整合到現(xiàn)代藥物生產(chǎn)設(shè)備中。當(dāng)然，本指南也是與那些生產(chǎn)中包括自動(dòng)化設(shè)備在內(nèi)的工藝驗(yàn)證相關(guān)的。 二、背景 本指南是對(duì)工藝驗(yàn)證的現(xiàn)行思考，與FDA1987年發(fā)布的工藝驗(yàn)證的一般指導(dǎo)原則的基本原則一致，本指南提供了能反映出FDA倡議的“21世紀(jì)制藥cGMP - 基于風(fēng)險(xiǎn)的方法”中某些目標(biāo)的建議，特別是關(guān)于在藥品生產(chǎn)中使用先進(jìn)技術(shù)，以及實(shí)施現(xiàn)代風(fēng)險(xiǎn)管理和質(zhì)量體系的工具和概念。 根據(jù)相關(guān)法規(guī)應(yīng)當(dāng)對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行設(shè)計(jì)和控制，以確保生產(chǎn)過(guò)程中的物料和終產(chǎn)品滿足其預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，而且產(chǎn)品應(yīng)具有質(zhì)量的可靠性和重現(xiàn)性。 有效的工藝驗(yàn)證對(duì)保證產(chǎn)品質(zhì)量有重要貢獻(xiàn)。質(zhì)量保證的基本原則是藥物生產(chǎn)應(yīng)符合其預(yù)期使用目的；這一原則整合了對(duì)下列情況的認(rèn)知： 藥品的質(zhì)量、安全性和有效性系通過(guò)設(shè)計(jì)或構(gòu)建而“注入”產(chǎn)品。 僅僅對(duì)過(guò)程和終產(chǎn)品進(jìn)行檢查或測(cè)試，藥品質(zhì)量不能得到充分的保證。 對(duì)每一步的生產(chǎn)工藝進(jìn)行控制，以確保終產(chǎn)品符合所有設(shè)計(jì)特性，以及包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在內(nèi)的質(zhì)量參數(shù)。 本指南將工藝驗(yàn)證定義為收集并評(píng)估從工藝設(shè)計(jì)階段一直到生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用 1 這些數(shù)據(jù)確立科學(xué)依據(jù)以證明該工藝能夠始終如一地生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。工藝驗(yàn)證涉及到了在產(chǎn)品生命周期及生產(chǎn)中所開展的一系列內(nèi)容。本指南將工藝驗(yàn)證活動(dòng)描述為三個(gè)階段。 第1階段 – 工藝設(shè)計(jì)：在該階段，基于從開發(fā)和工藝放大過(guò)程中得到的經(jīng)驗(yàn)確定商業(yè)化生產(chǎn)工藝。 第2階段 - 工藝評(píng)價(jià)：在這一階段，對(duì)已經(jīng)設(shè)計(jì)的工藝進(jìn)行確認(rèn)，證明其能夠進(jìn)行重復(fù)性的商業(yè)化生產(chǎn)。 第3階段 – 持續(xù)工藝確證：工藝的可控性在日常生產(chǎn)中得到持續(xù)地保證。 本指南描述了每一階段的典型工作內(nèi)容，但實(shí)際上，有些內(nèi)容在不同的階段可能會(huì)重疊。 在上市銷售給消費(fèi)者使用前，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該已確認(rèn)對(duì)該生產(chǎn)工藝性能有高度保證，即它將始終如一地生產(chǎn)出滿足有關(guān)鑒別、含量、質(zhì)量、純度和效價(jià)的參數(shù)要求。這些保證應(yīng)該從產(chǎn)品的小試、中試和/或規(guī)�；a(chǎn)研究的客觀信息和數(shù)據(jù)中得到。這些信息和數(shù)據(jù)應(yīng)該能夠證明該規(guī)模化生產(chǎn)工藝有能力在規(guī)�；a(chǎn)條件下，也包括那些造成工藝失敗的高風(fēng)險(xiǎn)條件下，始終如一地生產(chǎn)出符合要求的優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。 一個(gè)成功的驗(yàn)證程序取決于來(lái)自產(chǎn)品與工藝開發(fā)的信息與經(jīng)驗(yàn)，這種經(jīng)驗(yàn)與理解是建立適合生產(chǎn)工藝的某一控制方法的基礎(chǔ)。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)： 了解變化來(lái)源 監(jiān)測(cè)變化的存在與程度 理解變化對(duì)工藝以及最終對(duì)產(chǎn)品參數(shù)的影響 使用與工藝和產(chǎn)品中出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)相適應(yīng)的方法控制變化 每個(gè)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)判斷是否已經(jīng)對(duì)此獲得了足夠的理解，即對(duì)其生產(chǎn)工藝提供一個(gè)高度保證，從而證明其產(chǎn)品上市銷售的可行性。如果不對(duì)生產(chǎn)工藝加以重視而僅注意于資質(zhì)的努力，就不可能帶來(lái)對(duì)質(zhì)量的全面保證。在工藝建立并確認(rèn)后，即使材料、設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境、人員和生產(chǎn)工藝發(fā)生變更，生產(chǎn)企業(yè)也必須保證該工藝在其生命周期內(nèi)處于受控狀態(tài)，即在藥品生產(chǎn)過(guò)程中所使用的方法和設(shè)施應(yīng)當(dāng)在充分的受控狀態(tài)下操作并保持這種狀態(tài)，以確保藥品的特性、劑量、純度及質(zhì)量與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的要求相符。 2 三、對(duì)企業(yè)的建議 （一）工藝驗(yàn)證的一般考慮 在產(chǎn)品生命周期的各個(gè)階段，良好的項(xiàng)目管理與在生產(chǎn)獲得的科學(xué)信息將使得工藝驗(yàn)證更加有效和高效率。這些規(guī)范應(yīng)確保統(tǒng)一收集和評(píng)估有關(guān)生產(chǎn)過(guò)程工藝信息，減少對(duì)多余信息的收集與分析，在后期的產(chǎn)品生命周期里加強(qiáng)利用這些資料。 建議以整合【2】團(tuán)隊(duì)的方式進(jìn)行工藝驗(yàn)證，其中包括來(lái)自于各個(gè)不同的專門學(xué)科（包括制藥工程、工業(yè)制劑學(xué)、分析化學(xué)、微生物學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)量保證）的專家。項(xiàng)目計(jì)劃以及來(lái)自于高級(jí)管理層的全力支持是必不可少的成功要素。 在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中，可以開展各種研究以便發(fā)現(xiàn)、觀察與之關(guān)聯(lián)或確認(rèn)有關(guān)的產(chǎn)品和工藝的信息。所有研究應(yīng)該按照可靠的科學(xué)原則進(jìn)行策劃、實(shí)施并妥善記錄，并且應(yīng)當(dāng)按照在適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)品生命周期階段建立的書面程序進(jìn)行審批。 （二）藥品生命周期中的工藝驗(yàn)證階段與實(shí)施 下面的小節(jié)描述了推薦的階段和具體實(shí)施。 1、第一階段——工藝設(shè)計(jì)： （1）建立和獲得工藝知識(shí)與理解 工藝設(shè)計(jì)是定義在商業(yè)化生產(chǎn)工藝的研究，該過(guò)程能較好的反映在藥品生產(chǎn)和主控文檔中。這個(gè)階段的目標(biāo)是設(shè)計(jì)一個(gè)適合于日常商業(yè)化生產(chǎn)的工藝，該工藝能夠始終如一地生產(chǎn)出滿足其關(guān)鍵質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。 一般來(lái)說(shuō)，早期工藝過(guò)程設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)不需要在cGMP條件下進(jìn)行。但是，早期的工藝設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)按照合理的科學(xué)方法和原則，包括良好的文件規(guī)范實(shí)施。該建議與ICH-Q10行業(yè)指南“藥品質(zhì)量體系”是一致的。控制過(guò)程的各種決策以及依據(jù)應(yīng)該充分地記錄歸檔并進(jìn)行內(nèi)部審核，以便核實(shí)和保存其價(jià)值，從而在以后的工藝與產(chǎn)品生命周期里使用。 當(dāng)然，也有例外的情況。例如，清除病毒與雜質(zhì)的清除會(huì)直接影響藥物的安全性，即便是小規(guī)模地實(shí)施，也應(yīng)當(dāng)在cGMP條件下進(jìn)行。質(zhì)量部門應(yīng)如同對(duì)待典型的規(guī)�；a(chǎn)，參與這些研究。 產(chǎn)品開發(fā)的研究為設(shè)計(jì)階段提供了關(guān)鍵的數(shù)據(jù)，如劑型選擇、質(zhì)量屬性以及一般的生產(chǎn)途徑。從產(chǎn)品開發(fā)階段得到的制備過(guò)程信息，在工藝設(shè)計(jì)階段可以為規(guī)�；a(chǎn)的工藝設(shè)計(jì)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。當(dāng)然，在該階段獲得的所有信息和參數(shù)是 3 否能較好的滿足規(guī)模化生產(chǎn)工藝的設(shè)計(jì)，仍不可預(yù)測(cè)，應(yīng)考慮大生產(chǎn)設(shè)備的功能性和限制性，以及生產(chǎn)中設(shè)定的不同成分批號(hào)、不同生產(chǎn)操作者、不同環(huán)境條件以及不同計(jì)量系統(tǒng)所帶來(lái)的變異的情況。同時(shí)，可設(shè)計(jì)代表規(guī)�；に嚨男≡嚮蛑性囈�(guī)模的模型以評(píng)估這些變異。但是，這種小規(guī)模的工藝設(shè)計(jì)并不僅是注冊(cè)申請(qǐng)的期望（除非該過(guò)程設(shè)計(jì)失敗），這種工藝設(shè)計(jì)應(yīng)該包括在商業(yè)化生產(chǎn)的工藝控制范圍內(nèi)。同時(shí)也應(yīng)該包含在具有很高風(fēng)險(xiǎn)的多種生產(chǎn)狀態(tài)下。 能否設(shè)計(jì)一個(gè)有效的工藝以及一個(gè)有效的工藝控制方法取決于對(duì)制備工藝的深入了解。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DOE）研究通過(guò)揭示工藝設(shè)計(jì)的相互關(guān)系，包括在可變輸入（例如成分【3】特性或工藝參數(shù)）與結(jié)果輸出（例如在線的中間物料、中間體或終產(chǎn)品）之間多種因素的相互作用，可以幫助對(duì)工藝知識(shí)的理解。風(fēng)險(xiǎn)分析工具可用于篩選DOE研究中的潛在變量，實(shí)現(xiàn)以最小化的實(shí)驗(yàn)總數(shù)以獲取最大化的知識(shí)。DOE研究結(jié)果可以作為建立未來(lái)的成分質(zhì)量、設(shè)備參數(shù)以及中間物料質(zhì)量屬性范圍的依據(jù)。 其他的研究，如實(shí)驗(yàn)室規(guī)模或中試規(guī)模的實(shí)驗(yàn)或證明，可以對(duì)某些特定條件進(jìn)行評(píng)估，并對(duì)規(guī)�；に嚨男阅苓M(jìn)行預(yù)測(cè)。這些研究還可以提供能夠用于模擬規(guī)模化生產(chǎn)的過(guò)程信息。計(jì)算機(jī)化或模擬某些單元操作及其動(dòng)態(tài)，能提供對(duì)工藝的理解并避免大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)出現(xiàn)問(wèn)題。重要的是要了解這些模型能在多大程度上代表規(guī)�；に�，包括任何可能存在的不同，因?yàn)檫@可能會(huì)對(duì)來(lái)自于這些研究信息的相關(guān)性有影響。 至關(guān)重要的是，要把這些了解產(chǎn)品的研究和研究記錄在案。檔案文件應(yīng)當(dāng)能反映出對(duì)工藝進(jìn)行決斷的基礎(chǔ)所在。例如，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)記錄針對(duì)某一單元操作進(jìn)行研究的變量以及為何將它們標(biāo)記為重要變量的基本原則，這些信息在隨后的工藝確認(rèn)及持續(xù)的工藝核實(shí)階段也是有用的，尤其是當(dāng)進(jìn)行設(shè)計(jì)修正或?qū)刂撇呗赃M(jìn)行優(yōu)化或變更的時(shí)候更為有用。 （2）建立工藝控制策略 對(duì)工藝知識(shí)與理解是為了每個(gè)單元操作與總體過(guò)程建立一個(gè)工藝控制方法的基礎(chǔ)。工藝控制策略的設(shè)計(jì)可以減少變異輸入，在生產(chǎn)中調(diào)整輸入變異（并以此減少對(duì)輸出的影響），或?qū)煞N方法結(jié)合起來(lái)。 工藝控制需關(guān)注變異性以確保產(chǎn)品質(zhì)量。工藝控制可以由物料分析及對(duì)重要處理環(huán)節(jié)的設(shè)備監(jiān)控構(gòu)成。通過(guò)工藝的控制，可以確保產(chǎn)品的質(zhì)量在可控制的范 4 圍內(nèi)。需要注意的是，下列情況下，通過(guò)操作參數(shù)限度和在線實(shí)時(shí)的工藝監(jiān)測(cè)對(duì)工藝的控制是必不可少的：1）由于取樣或檢測(cè)的限制，產(chǎn)品的屬性不容易被檢測(cè)（例如病毒的清除或微生物污染）；2）當(dāng)中間體和產(chǎn)品不能夠很好鑒別，其影響質(zhì)量的特性參數(shù)不能很好確定，這些控制應(yīng)包括在生產(chǎn)過(guò)程的主控文檔與控制記錄中。 更先進(jìn)的過(guò)程控制策略，如過(guò)程分析技術(shù)（PAT），用于實(shí)時(shí)分析與控制回路來(lái)調(diào)整工藝條件，可使輸出保持不變。這種類型的生產(chǎn)系統(tǒng)可以提供更高程度的工藝控制。在PAT戰(zhàn)略中，工藝確認(rèn)的方法將不同于其他的工藝設(shè)計(jì)。關(guān)于PAT工藝的進(jìn)一步信息參見FDA的PAT工業(yè)指南“創(chuàng)新的醫(yī)藥開發(fā)、生產(chǎn)及質(zhì)量保證框架”【4】。 已經(jīng)計(jì)劃的規(guī)模化生產(chǎn)與控制記錄（包含操作限度與工藝控制的總體戰(zhàn)略），應(yīng)轉(zhuǎn)到下一階段進(jìn)行確認(rèn)。 2、第二階段——工藝評(píng)價(jià)： 在工藝驗(yàn)證的工藝評(píng)價(jià)階段，工藝設(shè)計(jì)被確認(rèn)為能夠進(jìn)行重復(fù)性的規(guī)�；a(chǎn)。這個(gè)階段有兩個(gè)要素：設(shè)施設(shè)計(jì)、設(shè)備與公用系統(tǒng)的確認(rèn)，以及性能確認(rèn)（PQ）。在這一階段，必須遵守符合 cGMP的程序。 （1）設(shè)施設(shè)計(jì)、公用系統(tǒng)與設(shè)備的確認(rèn) 生產(chǎn)設(shè)施應(yīng)當(dāng)按照cGMP法規(guī)正確設(shè)計(jì)。至關(guān)重要的是，要采取行動(dòng)以保證適當(dāng)?shù)脑O(shè)施設(shè)計(jì)以及在PQ之前的試車調(diào)試。所開展的用以證明公用系統(tǒng)及各個(gè)設(shè)備適合于其預(yù)期用途且運(yùn)行正常的活動(dòng)，在指南草案中被稱為是“評(píng)價(jià)”。這些活動(dòng)一定要先于產(chǎn)品的商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。 公用系統(tǒng)與設(shè)備的評(píng)價(jià)一般包括以下方面： 基于是否適合于其特定的用途，選擇公用系統(tǒng)與設(shè)備的建造材料、操作原則以及性能特征。 核實(shí)公用系統(tǒng)與設(shè)備已按照其設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行安裝（例如用適當(dāng)?shù)牟牧习丛O(shè)計(jì)建造，正確地連接和校驗(yàn)）。 核實(shí)公用系統(tǒng)與設(shè)備的操作是否按工藝要求在所有預(yù)期的操作范圍進(jìn)行操作。這應(yīng)包括對(duì)設(shè)備或系統(tǒng)的功能在負(fù)荷條件下的挑戰(zhàn)試驗(yàn)，將其與日常生產(chǎn)中的預(yù)期相比較。還應(yīng)包括在日常生產(chǎn)過(guò)程中可能存在的干預(yù)、中斷以及重啟功能。操作范圍應(yīng)有根據(jù)日常生產(chǎn)的需要進(jìn)行調(diào)節(jié)的能力。 5 公用系統(tǒng)與設(shè)備的評(píng)價(jià)可以作為單一的方案或整體項(xiàng)目方案的一個(gè)部分。這個(gè)方案應(yīng)當(dāng)考慮使用的需要，而且能夠結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)管理區(qū)分某些活動(dòng)的優(yōu)先次序，并能辨識(shí)評(píng)價(jià)活動(dòng)中性能與文檔的投入水平。該方案應(yīng)當(dāng)辨識(shí)：1）所用的研究或試驗(yàn)；2）用于評(píng)估結(jié)果的適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)；3）確認(rèn)活動(dòng)的時(shí)間限定；4）責(zé)任；5）用于歸檔或?qū)徍嗽摯_認(rèn)的程序。該方案還應(yīng)包括公司對(duì)變更進(jìn)行評(píng)估的要求。確認(rèn)活動(dòng)應(yīng)記錄在案，撰寫報(bào)告進(jìn)行總結(jié)，并有與接受標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照的結(jié)論。質(zhì)量控制單位必須審核并批準(zhǔn)該確認(rèn)的方案與報(bào)告。 （2）性能評(píng)價(jià)方法 PQ是第二階段工藝評(píng)價(jià)的第2個(gè)要素。PQ將實(shí)際設(shè)施、公用系統(tǒng)、設(shè)備（每件為已確認(rèn)好的）以及訓(xùn)練有素的人員與商業(yè)生產(chǎn)工藝、控制程序以及各種成分結(jié)合在一起，生產(chǎn)商業(yè)化批號(hào)的產(chǎn)品。一個(gè)成功的PQ將會(huì)確認(rèn)工藝設(shè)計(jì)并證明商業(yè)化生產(chǎn)工藝已按預(yù)期實(shí)施。 這一階段的成功是產(chǎn)品生命周期的重要里程碑，它需要在生產(chǎn)企業(yè)開始規(guī)�；a(chǎn)和銷售之前完成。決定開始上市銷售應(yīng)該從規(guī)�；沃械玫綌�(shù)據(jù)的支持。從實(shí)驗(yàn)室和中試研究中得到的數(shù)據(jù)可以提供額外的保證。 PQ的方法應(yīng)當(dāng)基于合理的科學(xué)知識(shí)以及生產(chǎn)企業(yè)對(duì)產(chǎn)品及工藝的總體理解水平。應(yīng)使用從相關(guān)研究中累積的數(shù)據(jù)（例如實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)、小試、中試及商業(yè)批次）建立PQ的生產(chǎn)條件。例如，為了對(duì)規(guī)�；に囉凶銐虻牧私�，生產(chǎn)企業(yè)需要考慮批量對(duì)生產(chǎn)工藝的影響。當(dāng)然，如果有其他的數(shù)據(jù)可以提供保證，探索完整的規(guī)模操作范圍也不總是必須的。先前類似的產(chǎn)品和相似的生產(chǎn)工藝，其可信的經(jīng)驗(yàn)也可加以考慮。此外，建議公司采用客觀方法（如統(tǒng)計(jì)圖表分析）以實(shí)現(xiàn)充分的保證。 大多數(shù)情況下，PQ將會(huì)有一個(gè)更高標(biāo)準(zhǔn)的取樣、額外的測(cè)試，以及更嚴(yán)格檢查工藝性能。監(jiān)控和檢測(cè)的水平應(yīng)足以確認(rèn)加工批號(hào)產(chǎn)品的質(zhì)量均一性。如果可能的話，隨著較高水平的取樣而進(jìn)行的更嚴(yán)格的審查，應(yīng)該貫穿于工藝評(píng)價(jià)的全過(guò)程。 對(duì)于一些物料如樹脂柱或分子過(guò)濾介質(zhì)，可重復(fù)使用，對(duì)于其在多大程度上對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒有不良影響，這類物料可在相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室研究中進(jìn)行評(píng)估，其使用壽命應(yīng)該通過(guò)規(guī)�；a(chǎn)中持續(xù)的PQ方案進(jìn)行證實(shí)。 使用PAT的生產(chǎn)工藝可以保證有一個(gè)不同的PQ方法。這種工藝被設(shè)計(jì)成對(duì) 6 在線控制的物料屬性進(jìn)行實(shí)時(shí)測(cè)定并及時(shí)控制回路來(lái)調(diào)整工藝，以便工藝保證所設(shè)計(jì)的輸出物料的質(zhì)量。該工藝設(shè)計(jì)與工藝評(píng)價(jià)階段應(yīng)該聚焦于測(cè)量系統(tǒng)和控制回路。無(wú)論如何，目標(biāo)是相同的：建立科學(xué)的證據(jù)證明工藝可以重現(xiàn)并能始終如一地提供優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。 （3）性能確認(rèn)方案 一個(gè)規(guī)定了生產(chǎn)條件、控制、檢測(cè)及預(yù)期結(jié)果的書面方案，在工藝驗(yàn)證的這個(gè)階段是必不可少的，建議該方案應(yīng)探討： 生產(chǎn)條件，包括操作參數(shù)、工藝限度以及成分（原材料）的投入。 待收集的數(shù)據(jù)，以及何時(shí)、怎樣對(duì)其進(jìn)行評(píng)估。 每一個(gè)重要工藝步驟應(yīng)做的檢測(cè)（中間控制、放行和產(chǎn)品特征）以及驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。 每一單元操作與獲得屬性步驟的取樣計(jì)劃，包括取樣點(diǎn)、樣本數(shù)量以及取樣頻率，樣本數(shù)量應(yīng)足夠，以便提供充分的批內(nèi)與批和批之間產(chǎn)品質(zhì)量的統(tǒng)計(jì)學(xué)置信區(qū)間。所選擇的置信水平可以建立在與考察中的特定屬性相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)分析之上。這個(gè)階段的取樣應(yīng)該比典型的日常生產(chǎn)中的取樣更廣泛。 工藝是否能始終生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品的判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括以下內(nèi)容： 用于分析所有已采集數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)方法的描述（例如用于定義批內(nèi)及批間變異性的統(tǒng)計(jì)矩陣）。 解決預(yù)期條件之外偏差的規(guī)定及對(duì)不符合數(shù)據(jù)的處理。對(duì)于PQ項(xiàng)目而言，如果沒有證明文件和科學(xué)基礎(chǔ)上的判定，數(shù)據(jù)不應(yīng)在做進(jìn)一步的考慮前被排除。 設(shè)施的設(shè)計(jì)與系統(tǒng)和設(shè)備的質(zhì)量確認(rèn)、人員培訓(xùn)與資質(zhì)以及物料（原材料與容器/密閉材料）來(lái)源的核實(shí)（如果先前沒有完成的話）。 檢測(cè)工藝、中間物料與產(chǎn)品所使用分析方法的驗(yàn)證情況。 適當(dāng)部門與質(zhì)量單位的審核與批準(zhǔn)。 （4）方案實(shí)施與報(bào)告 方案只有經(jīng)過(guò)所有的相應(yīng)部門包括質(zhì)量單位的審核與批準(zhǔn)后方可實(shí)施。偏離既定的方案，必須按照方案中既定的程序或規(guī)定進(jìn)行處理。這種偏離的糾正措施在實(shí)施前也必須經(jīng)過(guò)所有相應(yīng)的部門以及質(zhì)量單位的批準(zhǔn)。 必須遵循大規(guī)模生產(chǎn)的工藝與常規(guī)程序。PQ批號(hào)的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是在正常條件下，由那些預(yù)期的日常實(shí)施每一步單元操作的人員來(lái)生產(chǎn)。正常操作條件應(yīng)包括 7 整體系統(tǒng)（例如空氣處理和水凈化）、物料、人員、環(huán)境和生產(chǎn)步驟。 方案完成后，記載和評(píng)估書面方案執(zhí)行情況的報(bào)告應(yīng)當(dāng)及時(shí)完成，該報(bào)告應(yīng)： 討論并交叉參考方案的各個(gè)方面。 按照方案的規(guī)定，匯總所收集的數(shù)據(jù)并進(jìn)行分析。 評(píng)價(jià)任何預(yù)期之外的觀察結(jié)果以及方案中沒有規(guī)定的額外數(shù)據(jù)。 總結(jié)和討論所有生產(chǎn)中的不符合項(xiàng)，如偏差、異常檢測(cè)結(jié)果或與工藝驗(yàn)證相關(guān)的其他信息。 充分、詳細(xì)地描述對(duì)現(xiàn)有程序與控制方法所采取的任何糾正行動(dòng)或變更。 明確地陳述結(jié)論，說(shuō)明數(shù)據(jù)是否表明了這一工藝與方案中建立的條件相符合，以及工藝是否可視為處于足夠的可控狀態(tài)。否則，該報(bào)告應(yīng)闡明在能得出這樣一個(gè)結(jié)論前還應(yīng)當(dāng)做些什么。該結(jié)論應(yīng)該建立在有證明文件的判定理由之上�？紤]到從設(shè)計(jì)階段到工藝確認(rèn)階段所獲得的整個(gè)知識(shí)及信息的匯編，這種理由也是批準(zhǔn)該工藝并放行該驗(yàn)證批次產(chǎn)品所需的。 包括所有適當(dāng)?shù)牟块T與質(zhì)量單位的審核與批準(zhǔn)。 3、第3階段——持續(xù)工藝確證： 驗(yàn)證中第三階段的目標(biāo)是持續(xù)保證工藝能保持在大規(guī)模生產(chǎn)中的可控性（即驗(yàn)證的狀態(tài)）。完成這個(gè)目標(biāo)至關(guān)重要的是要有一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)，用于探測(cè)與所設(shè)計(jì)工藝的非計(jì)劃性的偏離。恪守cGMP要求，尤其包括收集與評(píng)估關(guān)于工藝性能的信息和數(shù)據(jù)，就可探查出工藝的漂移程度。而評(píng)估應(yīng)確定是否須采取措施以防止工藝因漂移而失去控制。 必須建立一個(gè)持續(xù)的程序收集和分析與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的產(chǎn)品與工藝數(shù)據(jù)。所收集的數(shù)據(jù)應(yīng)包括有關(guān)的工藝趨勢(shì)以及引入物料或成分、中間物料及成品的質(zhì)量數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)應(yīng)進(jìn)行趨勢(shì)統(tǒng)計(jì)并由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的人員進(jìn)行審核。所收集的信息應(yīng)該能夠證明產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性在整個(gè)工藝過(guò)程中處于可控狀態(tài)。 建議由統(tǒng)計(jì)專家或經(jīng)過(guò)充分培訓(xùn)的人員開發(fā)制定用于衡量與評(píng)價(jià)工藝穩(wěn)定性和兼容性的數(shù)據(jù)收集方案、統(tǒng)計(jì)方法和程序。程序中應(yīng)說(shuō)明如何進(jìn)行趨勢(shì)分析和計(jì)算，還應(yīng)當(dāng)防止對(duì)單一事件的過(guò)度反應(yīng)以及工藝漂移無(wú)法探查。應(yīng)當(dāng)收集生產(chǎn)數(shù)據(jù)以便評(píng)估工藝的穩(wěn)定性與兼容性。質(zhì)量部門應(yīng)當(dāng)審核這些資料。如果做法得當(dāng)，這些努力能夠識(shí)別出工藝或產(chǎn)品的變異性，這些信息可以用于警告生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對(duì)該工藝加以完善。 8 好的工藝設(shè)計(jì)與開發(fā)應(yīng)該能預(yù)見重要的變異來(lái)源，并建立適當(dāng)?shù)奶讲�、控制或緩和策略，以及相�?yīng)的警告與行動(dòng)限度。當(dāng)然，某一工藝可能會(huì)遭遇到這樣的變異來(lái)源，即該變異是以前未曾探查到的或該工藝以前沒有暴露出的。許多工具和技術(shù)，某些統(tǒng)計(jì)以及其他更多定性的方法，可用于探查變異，識(shí)別它，并確定其根本原因。建議生產(chǎn)企業(yè)使用一切可行的定量、統(tǒng)計(jì)的方法。同時(shí)建議詳細(xì)檢查批內(nèi)與批間的變異，以此作為一個(gè)全面的“持續(xù)工藝確證”項(xiàng)目的一部分。 應(yīng)在已建立的工藝評(píng)價(jià)階段的水平上進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)和/或取樣，直到獲得足夠的數(shù)據(jù)用于評(píng)估顯著性的變異。一旦發(fā)現(xiàn)了變異，取樣和/或監(jiān)測(cè)應(yīng)當(dāng)調(diào)整至統(tǒng)計(jì)學(xué)上適當(dāng)?shù)摹⒂写硇缘乃�。工藝變異�?yīng)當(dāng)進(jìn)行定期評(píng)估，取樣和/或監(jiān)測(cè)也應(yīng)作相應(yīng)調(diào)整。 發(fā)現(xiàn)變異也可通過(guò)對(duì)缺陷投訴、OOS數(shù)據(jù)、工藝偏差報(bào)告、工藝收率變異、批記錄、到貨原料記錄以及不良事件記錄的定時(shí)評(píng)估。應(yīng)當(dāng)鼓勵(lì)生產(chǎn)線操作人員與質(zhì)量部門工作人員提供工藝性能的反饋信息。對(duì)操作者的失誤也應(yīng)當(dāng)進(jìn)行追蹤，以便評(píng)估培訓(xùn)計(jì)劃的質(zhì)量，辨識(shí)操作者的執(zhí)行問(wèn)題。查看潛在的批記錄、程序和/或工藝改進(jìn)都將有助于減少操作者的失誤。質(zhì)量部門可定期與生產(chǎn)人員會(huì)面，以便評(píng)估數(shù)據(jù)，討論可能的工藝趨勢(shì)或漂移，并協(xié)調(diào)對(duì)生產(chǎn)操作的糾偏或后續(xù)行動(dòng)。 通過(guò)改變工藝或生產(chǎn)的某些方面，例如操作條件（范圍與控制點(diǎn)）、工藝控制、成分或中間物料特性，本階段收集到的數(shù)據(jù)可用于改進(jìn)和優(yōu)化工藝。對(duì)于計(jì)劃變更的描述以及證明該變更的理由是合理的、實(shí)施計(jì)劃以及實(shí)施前質(zhì)量單位的批準(zhǔn)等情況都必須記錄在案�；谄鋵�(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的重要性，對(duì)其修改可能需要按照注冊(cè)管理規(guī)定和相關(guān)技術(shù)要求，實(shí)施額外的工藝設(shè)計(jì)與工藝評(píng)價(jià)工作。 設(shè)施、公用系統(tǒng)及設(shè)備的維護(hù)是確保一個(gè)工藝保持其可控狀態(tài)的另一個(gè)重要方面。一旦建立，其質(zhì)量保證狀況必須通過(guò)例行監(jiān)測(cè)、維護(hù)與校驗(yàn)程序和時(shí)間表來(lái)保持（21CFR第211部分之C與D）。這些數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行定期評(píng)估，以確定是否需要重新評(píng)價(jià)質(zhì)量以及重新評(píng)價(jià)的程度。維護(hù)和校驗(yàn)的頻率應(yīng)根據(jù)這些活動(dòng)的反饋信息進(jìn)行調(diào)整。 四、文件整理 在工藝驗(yàn)證周期的每一階段，為了對(duì)這一復(fù)雜、漫長(zhǎng)和多學(xué)科的項(xiàng)目開展有 9 效溝通，文件整理是至關(guān)重要的一環(huán)。文件對(duì)于在工藝驗(yàn)證周期每個(gè)階段的其他人員來(lái)說(shuō)也是重要的，它所記載的關(guān)于產(chǎn)品和工藝的知識(shí)使他們可以利用并易于理解。除作為遵循科學(xué)方法的基本原則外，信息透明與可用性也是必不可少的，這也能方便工藝負(fù)責(zé)單位做出明智的、有科學(xué)依據(jù)的決定，最終支持產(chǎn)品的商業(yè)放行。 第二階段工藝評(píng)價(jià)以及第三階段持續(xù)工藝確認(rèn)中的文件重要程度與類型是最高的。 即使在最小規(guī)模下，對(duì)病毒與雜質(zhì)的清除研究也有必要與日常大規(guī)模生產(chǎn)的要求相同，由質(zhì)量單位進(jìn)行全面的監(jiān)督。 大規(guī)模生產(chǎn)的cGMP文件（如最初的大規(guī)模主控批次生產(chǎn)和控制記錄及支持程序]是第一階段工藝設(shè)計(jì)的關(guān)鍵輸出。建議企業(yè)繪制完整的工藝流程圖，流程圖應(yīng)說(shuō)明每個(gè)單元操作，以及其在整個(gè)工藝中的位置、監(jiān)測(cè)與控制點(diǎn)、原材料及其他工藝物料的輸入（如工藝助劑）以及預(yù)期的產(chǎn)出（即中間物料與成品）。這也有助于生成和保存作為工藝改進(jìn)的各規(guī)模的工藝流程圖，從而便于比較和判斷各流程圖間的可比性。 五、分析方法 工藝知識(shí)的獲得依賴于準(zhǔn)確和精密的測(cè)算技術(shù)，這些技術(shù)用于檢測(cè)和檢驗(yàn)藥品原料、中間物料以及成品的質(zhì)量。對(duì)于預(yù)測(cè)工藝輸出結(jié)果有價(jià)值的數(shù)據(jù)，至關(guān)重要的是所用的分析方法應(yīng)科學(xué)合理。盡管并未要求在產(chǎn)品和工藝的開發(fā)過(guò)程中所用的分析方法需經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，但方法應(yīng)當(dāng)科學(xué)合理（例如專屬性、靈敏度及準(zhǔn)確度）、適用且可靠地用于其特定目的，并應(yīng)保證適當(dāng)?shù)脑O(shè)備用于實(shí)驗(yàn)室研究。分析方法和設(shè)備維護(hù)程序、文件整理以及支持工藝開發(fā)工作的校驗(yàn)管理都應(yīng)記錄或描述。 10 11 附注： 【1】參見FDA/ICH行業(yè)指南:Q8藥品研發(fā)，Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理以及完成后的Q10藥品質(zhì)量體系。 http://www.fda.gov/cder/guideline/index.htm。 【2】整合：Quality Systems Approach to Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practice Regulations. http://www.fda.gov/cder/guidance/index/htm。 【3】成分：指用于藥品生產(chǎn)工藝中的任何成分（原材料），包括那些可能不出現(xiàn)在此藥物中的物料。 【4】A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance. http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm）。 |
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4樓2011-10-24 17:14:49
luoyang0711 
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5樓2011-10-24 23:10:58
大頭丫丫
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6樓2011-10-25 17:20:25
小狼851226
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7樓2011-10-26 09:19:35
lxt0312
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8樓2012-01-10 17:33:38
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