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zldi999000鐵桿木蟲 (著名寫手)
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[求助]
工藝驗證
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各位大俠，我現(xiàn)在在做一個品種，穩(wěn)定性樣品制備過程中采用一次精制(20kg/批規(guī)模)，在做工藝驗證的時候(提高批量到50kg/批)，但是發(fā)現(xiàn)有個雜質(zhì)稍大(超出標(biāo)準(zhǔn))，采用二次精制可以除去，精制方法和第一次精制一致，請問能否在工藝驗證的時候采用二次精制，是否符合法規(guī)要求或者有別的變通方法。謝謝�。�！ |
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4樓2011-10-24 17:14:49
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【答案】應(yīng)助回帖
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從頭開始(金幣+1): 感謝參與 2011-10-24 14:49:33
zldi999000(金幣+10): 謝謝，請問有較明確的說明嗎，比較著急，謝謝！ 2011-10-24 15:21:31
從頭開始(金幣+1): 感謝參與 2011-10-24 14:49:33
zldi999000(金幣+10): 謝謝，請問有較明確的說明嗎，比較著急，謝謝！ 2011-10-24 15:21:31
2樓2011-10-24 14:39:02
mouse103
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【答案】應(yīng)助回帖
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從頭開始(金幣+1): 感謝參與 2011-10-24 16:01:25
zldi999000(金幣+10): 謝謝 2011-10-24 19:26:43
lk590(DRDEPI+1): 謝謝 2011-10-26 10:32:49
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lk590(DRDEPI+1): 謝謝 2011-10-26 10:32:49
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給你一片關(guān)于工藝驗證的CDE指導(dǎo)原則，上面有詳細(xì)說明，你看看。工藝驗證的一般原則和方法 （討論稿） 目錄 一、 前言.................................................................1 二、 背景.................................................................1 三、 對企業(yè)的建議.........................................................3 （一）工藝驗證的一般考慮.................................................3 （二）藥品生命周期中工藝驗證的具體階段與內(nèi)容.............................3 1、第一階段——工藝設(shè)計...............................................3 2、第二階段——工藝評價...............................................5 3、第三階段——持續(xù)工藝確證...........................................8 四、文件整理..............................................................9 五、分析方法.............................................................10 附注.....................................................................11 工藝驗證的一般原則和方法 一、前言 本指南概述了工藝驗證的一般原則與方法，這些原則與方法是對生產(chǎn)化學(xué)藥品以及生物制品，包括活性藥用成份（API）或原料藥的工藝進行驗證的適用要素，所生產(chǎn)的對象在本指南中統(tǒng)稱為藥物或產(chǎn)品。本指南綜合了一般的原則和方法，所有的生產(chǎn)企業(yè)都可以將這些原則和方法應(yīng)用于生產(chǎn)工藝的驗證。 本指南將工藝驗證與產(chǎn)品生命周期概念以及現(xiàn)有FDA指南【1】進行了整合。生命周期這一概念將產(chǎn)品與工藝開發(fā)、規(guī)�；a(chǎn)工藝的確認(rèn)以及保持工藝在日常規(guī)�；a(chǎn)中的可控狀態(tài)連結(jié)在一起。本指南提倡現(xiàn)代化的生產(chǎn)原則，工藝改進和創(chuàng)新， 以及合理的科學(xué)。 本指南沒有具體說明哪些信息應(yīng)包括在注冊提交文件中，注冊申請人可以參照相關(guān)指南確定哪些信息應(yīng)包括在內(nèi)。 本指南也沒有專門討論自動化工藝控制系統(tǒng)的驗證（例如計算機硬件和軟件平臺），這些常整合到現(xiàn)代藥物生產(chǎn)設(shè)備中。當(dāng)然，本指南也是與那些生產(chǎn)中包括自動化設(shè)備在內(nèi)的工藝驗證相關(guān)的。 二、背景 本指南是對工藝驗證的現(xiàn)行思考，與FDA1987年發(fā)布的工藝驗證的一般指導(dǎo)原則的基本原則一致，本指南提供了能反映出FDA倡議的“21世紀(jì)制藥cGMP - 基于風(fēng)險的方法”中某些目標(biāo)的建議，特別是關(guān)于在藥品生產(chǎn)中使用先進技術(shù)，以及實施現(xiàn)代風(fēng)險管理和質(zhì)量體系的工具和概念。 根據(jù)相關(guān)法規(guī)應(yīng)當(dāng)對生產(chǎn)工藝進行設(shè)計和控制，以確保生產(chǎn)過程中的物料和終產(chǎn)品滿足其預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，而且產(chǎn)品應(yīng)具有質(zhì)量的可靠性和重現(xiàn)性。 有效的工藝驗證對保證產(chǎn)品質(zhì)量有重要貢獻。質(zhì)量保證的基本原則是藥物生產(chǎn)應(yīng)符合其預(yù)期使用目的；這一原則整合了對下列情況的認(rèn)知： 藥品的質(zhì)量、安全性和有效性系通過設(shè)計或構(gòu)建而“注入”產(chǎn)品。 僅僅對過程和終產(chǎn)品進行檢查或測試，藥品質(zhì)量不能得到充分的保證。 對每一步的生產(chǎn)工藝進行控制，以確保終產(chǎn)品符合所有設(shè)計特性，以及包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在內(nèi)的質(zhì)量參數(shù)。 本指南將工藝驗證定義為收集并評估從工藝設(shè)計階段一直到生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用 1 這些數(shù)據(jù)確立科學(xué)依據(jù)以證明該工藝能夠始終如一地生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。工藝驗證涉及到了在產(chǎn)品生命周期及生產(chǎn)中所開展的一系列內(nèi)容。本指南將工藝驗證活動描述為三個階段。 第1階段 – 工藝設(shè)計：在該階段，基于從開發(fā)和工藝放大過程中得到的經(jīng)驗確定商業(yè)化生產(chǎn)工藝。 第2階段 - 工藝評價：在這一階段，對已經(jīng)設(shè)計的工藝進行確認(rèn)，證明其能夠進行重復(fù)性的商業(yè)化生產(chǎn)。 第3階段 – 持續(xù)工藝確證：工藝的可控性在日常生產(chǎn)中得到持續(xù)地保證。 本指南描述了每一階段的典型工作內(nèi)容，但實際上，有些內(nèi)容在不同的階段可能會重疊。 在上市銷售給消費者使用前，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該已確認(rèn)對該生產(chǎn)工藝性能有高度保證，即它將始終如一地生產(chǎn)出滿足有關(guān)鑒別、含量、質(zhì)量、純度和效價的參數(shù)要求。這些保證應(yīng)該從產(chǎn)品的小試、中試和/或規(guī)模化生產(chǎn)研究的客觀信息和數(shù)據(jù)中得到。這些信息和數(shù)據(jù)應(yīng)該能夠證明該規(guī)�；a(chǎn)工藝有能力在規(guī)�；a(chǎn)條件下，也包括那些造成工藝失敗的高風(fēng)險條件下，始終如一地生產(chǎn)出符合要求的優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。 一個成功的驗證程序取決于來自產(chǎn)品與工藝開發(fā)的信息與經(jīng)驗，這種經(jīng)驗與理解是建立適合生產(chǎn)工藝的某一控制方法的基礎(chǔ)。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)： 了解變化來源 監(jiān)測變化的存在與程度 理解變化對工藝以及最終對產(chǎn)品參數(shù)的影響 使用與工藝和產(chǎn)品中出現(xiàn)的風(fēng)險相適應(yīng)的方法控制變化 每個生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)判斷是否已經(jīng)對此獲得了足夠的理解，即對其生產(chǎn)工藝提供一個高度保證，從而證明其產(chǎn)品上市銷售的可行性。如果不對生產(chǎn)工藝加以重視而僅注意于資質(zhì)的努力，就不可能帶來對質(zhì)量的全面保證。在工藝建立并確認(rèn)后，即使材料、設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境、人員和生產(chǎn)工藝發(fā)生變更，生產(chǎn)企業(yè)也必須保證該工藝在其生命周期內(nèi)處于受控狀態(tài)，即在藥品生產(chǎn)過程中所使用的方法和設(shè)施應(yīng)當(dāng)在充分的受控狀態(tài)下操作并保持這種狀態(tài)，以確保藥品的特性、劑量、純度及質(zhì)量與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的要求相符。 2 三、對企業(yè)的建議 （一）工藝驗證的一般考慮 在產(chǎn)品生命周期的各個階段，良好的項目管理與在生產(chǎn)獲得的科學(xué)信息將使得工藝驗證更加有效和高效率。這些規(guī)范應(yīng)確保統(tǒng)一收集和評估有關(guān)生產(chǎn)過程工藝信息，減少對多余信息的收集與分析，在后期的產(chǎn)品生命周期里加強利用這些資料。 建議以整合【2】團隊的方式進行工藝驗證，其中包括來自于各個不同的專門學(xué)科（包括制藥工程、工業(yè)制劑學(xué)、分析化學(xué)、微生物學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)量保證）的專家。項目計劃以及來自于高級管理層的全力支持是必不可少的成功要素。 在整個產(chǎn)品生命周期中，可以開展各種研究以便發(fā)現(xiàn)、觀察與之關(guān)聯(lián)或確認(rèn)有關(guān)的產(chǎn)品和工藝的信息。所有研究應(yīng)該按照可靠的科學(xué)原則進行策劃、實施并妥善記錄，并且應(yīng)當(dāng)按照在適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)品生命周期階段建立的書面程序進行審批。 （二）藥品生命周期中的工藝驗證階段與實施 下面的小節(jié)描述了推薦的階段和具體實施。 1、第一階段——工藝設(shè)計： （1）建立和獲得工藝知識與理解 工藝設(shè)計是定義在商業(yè)化生產(chǎn)工藝的研究，該過程能較好的反映在藥品生產(chǎn)和主控文檔中。這個階段的目標(biāo)是設(shè)計一個適合于日常商業(yè)化生產(chǎn)的工藝，該工藝能夠始終如一地生產(chǎn)出滿足其關(guān)鍵質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。 一般來說，早期工藝過程設(shè)計實驗不需要在cGMP條件下進行。但是，早期的工藝設(shè)計應(yīng)當(dāng)按照合理的科學(xué)方法和原則，包括良好的文件規(guī)范實施。該建議與ICH-Q10行業(yè)指南“藥品質(zhì)量體系”是一致的�？刂七^程的各種決策以及依據(jù)應(yīng)該充分地記錄歸檔并進行內(nèi)部審核，以便核實和保存其價值，從而在以后的工藝與產(chǎn)品生命周期里使用。 當(dāng)然，也有例外的情況。例如，清除病毒與雜質(zhì)的清除會直接影響藥物的安全性，即便是小規(guī)模地實施，也應(yīng)當(dāng)在cGMP條件下進行。質(zhì)量部門應(yīng)如同對待典型的規(guī)�；a(chǎn)，參與這些研究。 產(chǎn)品開發(fā)的研究為設(shè)計階段提供了關(guān)鍵的數(shù)據(jù)，如劑型選擇、質(zhì)量屬性以及一般的生產(chǎn)途徑。從產(chǎn)品開發(fā)階段得到的制備過程信息，在工藝設(shè)計階段可以為規(guī)�；a(chǎn)的工藝設(shè)計提供實驗依據(jù)。當(dāng)然，在該階段獲得的所有信息和參數(shù)是 3 否能較好的滿足規(guī)�；a(chǎn)工藝的設(shè)計，仍不可預(yù)測，應(yīng)考慮大生產(chǎn)設(shè)備的功能性和限制性，以及生產(chǎn)中設(shè)定的不同成分批號、不同生產(chǎn)操作者、不同環(huán)境條件以及不同計量系統(tǒng)所帶來的變異的情況。同時，可設(shè)計代表規(guī)�；に嚨男≡嚮蛑性囈�(guī)模的模型以評估這些變異。但是，這種小規(guī)模的工藝設(shè)計并不僅是注冊申請的期望（除非該過程設(shè)計失敗），這種工藝設(shè)計應(yīng)該包括在商業(yè)化生產(chǎn)的工藝控制范圍內(nèi)。同時也應(yīng)該包含在具有很高風(fēng)險的多種生產(chǎn)狀態(tài)下。 能否設(shè)計一個有效的工藝以及一個有效的工藝控制方法取決于對制備工藝的深入了解。實驗設(shè)計（DOE）研究通過揭示工藝設(shè)計的相互關(guān)系，包括在可變輸入（例如成分【3】特性或工藝參數(shù)）與結(jié)果輸出（例如在線的中間物料、中間體或終產(chǎn)品）之間多種因素的相互作用，可以幫助對工藝知識的理解。風(fēng)險分析工具可用于篩選DOE研究中的潛在變量，實現(xiàn)以最小化的實驗總數(shù)以獲取最大化的知識。DOE研究結(jié)果可以作為建立未來的成分質(zhì)量、設(shè)備參數(shù)以及中間物料質(zhì)量屬性范圍的依據(jù)。 其他的研究，如實驗室規(guī)�；蛑性囈�(guī)模的實驗或證明，可以對某些特定條件進行評估，并對規(guī)模化工藝的性能進行預(yù)測。這些研究還可以提供能夠用于模擬規(guī)�；a(chǎn)的過程信息。計算機化或模擬某些單元操作及其動態(tài)，能提供對工藝的理解并避免大規(guī)模生產(chǎn)時出現(xiàn)問題。重要的是要了解這些模型能在多大程度上代表規(guī)模化工藝，包括任何可能存在的不同，因為這可能會對來自于這些研究信息的相關(guān)性有影響。 至關(guān)重要的是，要把這些了解產(chǎn)品的研究和研究記錄在案。檔案文件應(yīng)當(dāng)能反映出對工藝進行決斷的基礎(chǔ)所在。例如，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)記錄針對某一單元操作進行研究的變量以及為何將它們標(biāo)記為重要變量的基本原則，這些信息在隨后的工藝確認(rèn)及持續(xù)的工藝核實階段也是有用的，尤其是當(dāng)進行設(shè)計修正或?qū)刂撇呗赃M行優(yōu)化或變更的時候更為有用。 （2）建立工藝控制策略 對工藝知識與理解是為了每個單元操作與總體過程建立一個工藝控制方法的基礎(chǔ)。工藝控制策略的設(shè)計可以減少變異輸入，在生產(chǎn)中調(diào)整輸入變異（并以此減少對輸出的影響），或?qū)煞N方法結(jié)合起來。 工藝控制需關(guān)注變異性以確保產(chǎn)品質(zhì)量。工藝控制可以由物料分析及對重要處理環(huán)節(jié)的設(shè)備監(jiān)控構(gòu)成。通過工藝的控制，可以確保產(chǎn)品的質(zhì)量在可控制的范 4 圍內(nèi)。需要注意的是，下列情況下，通過操作參數(shù)限度和在線實時的工藝監(jiān)測對工藝的控制是必不可少的：1）由于取樣或檢測的限制，產(chǎn)品的屬性不容易被檢測（例如病毒的清除或微生物污染）；2）當(dāng)中間體和產(chǎn)品不能夠很好鑒別，其影響質(zhì)量的特性參數(shù)不能很好確定，這些控制應(yīng)包括在生產(chǎn)過程的主控文檔與控制記錄中。 更先進的過程控制策略，如過程分析技術(shù)（PAT），用于實時分析與控制回路來調(diào)整工藝條件，可使輸出保持不變。這種類型的生產(chǎn)系統(tǒng)可以提供更高程度的工藝控制。在PAT戰(zhàn)略中，工藝確認(rèn)的方法將不同于其他的工藝設(shè)計。關(guān)于PAT工藝的進一步信息參見FDA的PAT工業(yè)指南“創(chuàng)新的醫(yī)藥開發(fā)、生產(chǎn)及質(zhì)量保證框架”【4】。 已經(jīng)計劃的規(guī)�；a(chǎn)與控制記錄（包含操作限度與工藝控制的總體戰(zhàn)略），應(yīng)轉(zhuǎn)到下一階段進行確認(rèn)。 2、第二階段——工藝評價： 在工藝驗證的工藝評價階段，工藝設(shè)計被確認(rèn)為能夠進行重復(fù)性的規(guī)�；a(chǎn)。這個階段有兩個要素：設(shè)施設(shè)計、設(shè)備與公用系統(tǒng)的確認(rèn)，以及性能確認(rèn)（PQ）。在這一階段，必須遵守符合 cGMP的程序。 （1）設(shè)施設(shè)計、公用系統(tǒng)與設(shè)備的確認(rèn) 生產(chǎn)設(shè)施應(yīng)當(dāng)按照cGMP法規(guī)正確設(shè)計。至關(guān)重要的是，要采取行動以保證適當(dāng)?shù)脑O(shè)施設(shè)計以及在PQ之前的試車調(diào)試。所開展的用以證明公用系統(tǒng)及各個設(shè)備適合于其預(yù)期用途且運行正常的活動，在指南草案中被稱為是“評價”。這些活動一定要先于產(chǎn)品的商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。 公用系統(tǒng)與設(shè)備的評價一般包括以下方面： 基于是否適合于其特定的用途，選擇公用系統(tǒng)與設(shè)備的建造材料、操作原則以及性能特征。 核實公用系統(tǒng)與設(shè)備已按照其設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)進行安裝（例如用適當(dāng)?shù)牟牧习丛O(shè)計建造，正確地連接和校驗）。 核實公用系統(tǒng)與設(shè)備的操作是否按工藝要求在所有預(yù)期的操作范圍進行操作。這應(yīng)包括對設(shè)備或系統(tǒng)的功能在負(fù)荷條件下的挑戰(zhàn)試驗，將其與日常生產(chǎn)中的預(yù)期相比較。還應(yīng)包括在日常生產(chǎn)過程中可能存在的干預(yù)、中斷以及重啟功能。操作范圍應(yīng)有根據(jù)日常生產(chǎn)的需要進行調(diào)節(jié)的能力。 5 公用系統(tǒng)與設(shè)備的評價可以作為單一的方案或整體項目方案的一個部分。這個方案應(yīng)當(dāng)考慮使用的需要，而且能夠結(jié)合風(fēng)險管理區(qū)分某些活動的優(yōu)先次序，并能辨識評價活動中性能與文檔的投入水平。該方案應(yīng)當(dāng)辨識：1）所用的研究或試驗；2）用于評估結(jié)果的適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)；3）確認(rèn)活動的時間限定；4）責(zé)任；5）用于歸檔或?qū)徍嗽摯_認(rèn)的程序。該方案還應(yīng)包括公司對變更進行評估的要求。確認(rèn)活動應(yīng)記錄在案，撰寫報告進行總結(jié)，并有與接受標(biāo)準(zhǔn)對照的結(jié)論。質(zhì)量控制單位必須審核并批準(zhǔn)該確認(rèn)的方案與報告。 （2）性能評價方法 PQ是第二階段工藝評價的第2個要素。PQ將實際設(shè)施、公用系統(tǒng)、設(shè)備（每件為已確認(rèn)好的）以及訓(xùn)練有素的人員與商業(yè)生產(chǎn)工藝、控制程序以及各種成分結(jié)合在一起，生產(chǎn)商業(yè)化批號的產(chǎn)品。一個成功的PQ將會確認(rèn)工藝設(shè)計并證明商業(yè)化生產(chǎn)工藝已按預(yù)期實施。 這一階段的成功是產(chǎn)品生命周期的重要里程碑，它需要在生產(chǎn)企業(yè)開始規(guī)�；a(chǎn)和銷售之前完成。決定開始上市銷售應(yīng)該從規(guī)�；沃械玫綌�(shù)據(jù)的支持。從實驗室和中試研究中得到的數(shù)據(jù)可以提供額外的保證。 PQ的方法應(yīng)當(dāng)基于合理的科學(xué)知識以及生產(chǎn)企業(yè)對產(chǎn)品及工藝的總體理解水平。應(yīng)使用從相關(guān)研究中累積的數(shù)據(jù)（例如實驗的設(shè)計、小試、中試及商業(yè)批次）建立PQ的生產(chǎn)條件。例如，為了對規(guī)�；に囉凶銐虻牧私猓a(chǎn)企業(yè)需要考慮批量對生產(chǎn)工藝的影響。當(dāng)然，如果有其他的數(shù)據(jù)可以提供保證，探索完整的規(guī)模操作范圍也不總是必須的。先前類似的產(chǎn)品和相似的生產(chǎn)工藝，其可信的經(jīng)驗也可加以考慮。此外，建議公司采用客觀方法（如統(tǒng)計圖表分析）以實現(xiàn)充分的保證。 大多數(shù)情況下，PQ將會有一個更高標(biāo)準(zhǔn)的取樣、額外的測試，以及更嚴(yán)格檢查工藝性能。監(jiān)控和檢測的水平應(yīng)足以確認(rèn)加工批號產(chǎn)品的質(zhì)量均一性。如果可能的話，隨著較高水平的取樣而進行的更嚴(yán)格的審查，應(yīng)該貫穿于工藝評價的全過程。 對于一些物料如樹脂柱或分子過濾介質(zhì)，可重復(fù)使用，對于其在多大程度上對產(chǎn)品質(zhì)量沒有不良影響，這類物料可在相關(guān)的實驗室研究中進行評估，其使用壽命應(yīng)該通過規(guī)模化生產(chǎn)中持續(xù)的PQ方案進行證實。 使用PAT的生產(chǎn)工藝可以保證有一個不同的PQ方法。這種工藝被設(shè)計成對 6 在線控制的物料屬性進行實時測定并及時控制回路來調(diào)整工藝，以便工藝保證所設(shè)計的輸出物料的質(zhì)量。該工藝設(shè)計與工藝評價階段應(yīng)該聚焦于測量系統(tǒng)和控制回路。無論如何，目標(biāo)是相同的：建立科學(xué)的證據(jù)證明工藝可以重現(xiàn)并能始終如一地提供優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。 （3）性能確認(rèn)方案 一個規(guī)定了生產(chǎn)條件、控制、檢測及預(yù)期結(jié)果的書面方案，在工藝驗證的這個階段是必不可少的，建議該方案應(yīng)探討： 生產(chǎn)條件，包括操作參數(shù)、工藝限度以及成分（原材料）的投入。 待收集的數(shù)據(jù)，以及何時、怎樣對其進行評估。 每一個重要工藝步驟應(yīng)做的檢測（中間控制、放行和產(chǎn)品特征）以及驗收標(biāo)準(zhǔn)。 每一單元操作與獲得屬性步驟的取樣計劃，包括取樣點、樣本數(shù)量以及取樣頻率，樣本數(shù)量應(yīng)足夠，以便提供充分的批內(nèi)與批和批之間產(chǎn)品質(zhì)量的統(tǒng)計學(xué)置信區(qū)間。所選擇的置信水平可以建立在與考察中的特定屬性相關(guān)的風(fēng)險分析之上。這個階段的取樣應(yīng)該比典型的日常生產(chǎn)中的取樣更廣泛。 工藝是否能始終生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品的判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括以下內(nèi)容： 用于分析所有已采集數(shù)據(jù)的統(tǒng)計方法的描述（例如用于定義批內(nèi)及批間變異性的統(tǒng)計矩陣）。 解決預(yù)期條件之外偏差的規(guī)定及對不符合數(shù)據(jù)的處理。對于PQ項目而言，如果沒有證明文件和科學(xué)基礎(chǔ)上的判定，數(shù)據(jù)不應(yīng)在做進一步的考慮前被排除。 設(shè)施的設(shè)計與系統(tǒng)和設(shè)備的質(zhì)量確認(rèn)、人員培訓(xùn)與資質(zhì)以及物料（原材料與容器/密閉材料）來源的核實（如果先前沒有完成的話）。 檢測工藝、中間物料與產(chǎn)品所使用分析方法的驗證情況。 適當(dāng)部門與質(zhì)量單位的審核與批準(zhǔn)。 （4）方案實施與報告 方案只有經(jīng)過所有的相應(yīng)部門包括質(zhì)量單位的審核與批準(zhǔn)后方可實施。偏離既定的方案，必須按照方案中既定的程序或規(guī)定進行處理。這種偏離的糾正措施在實施前也必須經(jīng)過所有相應(yīng)的部門以及質(zhì)量單位的批準(zhǔn)。 必須遵循大規(guī)模生產(chǎn)的工藝與常規(guī)程序。PQ批號的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是在正常條件下，由那些預(yù)期的日常實施每一步單元操作的人員來生產(chǎn)。正常操作條件應(yīng)包括 7 整體系統(tǒng)（例如空氣處理和水凈化）、物料、人員、環(huán)境和生產(chǎn)步驟。 方案完成后，記載和評估書面方案執(zhí)行情況的報告應(yīng)當(dāng)及時完成，該報告應(yīng)： 討論并交叉參考方案的各個方面。 按照方案的規(guī)定，匯總所收集的數(shù)據(jù)并進行分析。 評價任何預(yù)期之外的觀察結(jié)果以及方案中沒有規(guī)定的額外數(shù)據(jù)。 總結(jié)和討論所有生產(chǎn)中的不符合項，如偏差、異常檢測結(jié)果或與工藝驗證相關(guān)的其他信息。 充分、詳細(xì)地描述對現(xiàn)有程序與控制方法所采取的任何糾正行動或變更。 明確地陳述結(jié)論，說明數(shù)據(jù)是否表明了這一工藝與方案中建立的條件相符合，以及工藝是否可視為處于足夠的可控狀態(tài)。否則，該報告應(yīng)闡明在能得出這樣一個結(jié)論前還應(yīng)當(dāng)做些什么。該結(jié)論應(yīng)該建立在有證明文件的判定理由之上�？紤]到從設(shè)計階段到工藝確認(rèn)階段所獲得的整個知識及信息的匯編，這種理由也是批準(zhǔn)該工藝并放行該驗證批次產(chǎn)品所需的。 包括所有適當(dāng)?shù)牟块T與質(zhì)量單位的審核與批準(zhǔn)。 3、第3階段——持續(xù)工藝確證： 驗證中第三階段的目標(biāo)是持續(xù)保證工藝能保持在大規(guī)模生產(chǎn)中的可控性（即驗證的狀態(tài)）。完成這個目標(biāo)至關(guān)重要的是要有一個或多個系統(tǒng)，用于探測與所設(shè)計工藝的非計劃性的偏離。恪守cGMP要求，尤其包括收集與評估關(guān)于工藝性能的信息和數(shù)據(jù)，就可探查出工藝的漂移程度。而評估應(yīng)確定是否須采取措施以防止工藝因漂移而失去控制。 必須建立一個持續(xù)的程序收集和分析與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的產(chǎn)品與工藝數(shù)據(jù)。所收集的數(shù)據(jù)應(yīng)包括有關(guān)的工藝趨勢以及引入物料或成分、中間物料及成品的質(zhì)量數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)應(yīng)進行趨勢統(tǒng)計并由經(jīng)過培訓(xùn)的人員進行審核。所收集的信息應(yīng)該能夠證明產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性在整個工藝過程中處于可控狀態(tài)。 建議由統(tǒng)計專家或經(jīng)過充分培訓(xùn)的人員開發(fā)制定用于衡量與評價工藝穩(wěn)定性和兼容性的數(shù)據(jù)收集方案、統(tǒng)計方法和程序。程序中應(yīng)說明如何進行趨勢分析和計算，還應(yīng)當(dāng)防止對單一事件的過度反應(yīng)以及工藝漂移無法探查。應(yīng)當(dāng)收集生產(chǎn)數(shù)據(jù)以便評估工藝的穩(wěn)定性與兼容性。質(zhì)量部門應(yīng)當(dāng)審核這些資料。如果做法得當(dāng)，這些努力能夠識別出工藝或產(chǎn)品的變異性，這些信息可以用于警告生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對該工藝加以完善。 8 好的工藝設(shè)計與開發(fā)應(yīng)該能預(yù)見重要的變異來源，并建立適當(dāng)?shù)奶讲�、控制或緩和策略，以及相�?yīng)的警告與行動限度。當(dāng)然，某一工藝可能會遭遇到這樣的變異來源，即該變異是以前未曾探查到的或該工藝以前沒有暴露出的。許多工具和技術(shù)，某些統(tǒng)計以及其他更多定性的方法，可用于探查變異，識別它，并確定其根本原因。建議生產(chǎn)企業(yè)使用一切可行的定量、統(tǒng)計的方法。同時建議詳細(xì)檢查批內(nèi)與批間的變異，以此作為一個全面的“持續(xù)工藝確證”項目的一部分。 應(yīng)在已建立的工藝評價階段的水平上進行持續(xù)監(jiān)測和/或取樣，直到獲得足夠的數(shù)據(jù)用于評估顯著性的變異。一旦發(fā)現(xiàn)了變異，取樣和/或監(jiān)測應(yīng)當(dāng)調(diào)整至統(tǒng)計學(xué)上適當(dāng)?shù)摹⒂写硇缘乃�。工藝變異�?yīng)當(dāng)進行定期評估，取樣和/或監(jiān)測也應(yīng)作相應(yīng)調(diào)整。 發(fā)現(xiàn)變異也可通過對缺陷投訴、OOS數(shù)據(jù)、工藝偏差報告、工藝收率變異、批記錄、到貨原料記錄以及不良事件記錄的定時評估。應(yīng)當(dāng)鼓勵生產(chǎn)線操作人員與質(zhì)量部門工作人員提供工藝性能的反饋信息。對操作者的失誤也應(yīng)當(dāng)進行追蹤，以便評估培訓(xùn)計劃的質(zhì)量，辨識操作者的執(zhí)行問題。查看潛在的批記錄、程序和/或工藝改進都將有助于減少操作者的失誤。質(zhì)量部門可定期與生產(chǎn)人員會面，以便評估數(shù)據(jù)，討論可能的工藝趨勢或漂移，并協(xié)調(diào)對生產(chǎn)操作的糾偏或后續(xù)行動。 通過改變工藝或生產(chǎn)的某些方面，例如操作條件（范圍與控制點）、工藝控制、成分或中間物料特性，本階段收集到的數(shù)據(jù)可用于改進和優(yōu)化工藝。對于計劃變更的描述以及證明該變更的理由是合理的、實施計劃以及實施前質(zhì)量單位的批準(zhǔn)等情況都必須記錄在案�；谄鋵Ξa(chǎn)品質(zhì)量的重要性，對其修改可能需要按照注冊管理規(guī)定和相關(guān)技術(shù)要求，實施額外的工藝設(shè)計與工藝評價工作。 設(shè)施、公用系統(tǒng)及設(shè)備的維護是確保一個工藝保持其可控狀態(tài)的另一個重要方面。一旦建立，其質(zhì)量保證狀況必須通過例行監(jiān)測、維護與校驗程序和時間表來保持（21CFR第211部分之C與D）。這些數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)進行定期評估，以確定是否需要重新評價質(zhì)量以及重新評價的程度。維護和校驗的頻率應(yīng)根據(jù)這些活動的反饋信息進行調(diào)整。 四、文件整理 在工藝驗證周期的每一階段，為了對這一復(fù)雜、漫長和多學(xué)科的項目開展有 9 效溝通，文件整理是至關(guān)重要的一環(huán)。文件對于在工藝驗證周期每個階段的其他人員來說也是重要的，它所記載的關(guān)于產(chǎn)品和工藝的知識使他們可以利用并易于理解。除作為遵循科學(xué)方法的基本原則外，信息透明與可用性也是必不可少的，這也能方便工藝負(fù)責(zé)單位做出明智的、有科學(xué)依據(jù)的決定，最終支持產(chǎn)品的商業(yè)放行。 第二階段工藝評價以及第三階段持續(xù)工藝確認(rèn)中的文件重要程度與類型是最高的。 即使在最小規(guī)模下，對病毒與雜質(zhì)的清除研究也有必要與日常大規(guī)模生產(chǎn)的要求相同，由質(zhì)量單位進行全面的監(jiān)督。 大規(guī)模生產(chǎn)的cGMP文件（如最初的大規(guī)模主控批次生產(chǎn)和控制記錄及支持程序]是第一階段工藝設(shè)計的關(guān)鍵輸出。建議企業(yè)繪制完整的工藝流程圖，流程圖應(yīng)說明每個單元操作，以及其在整個工藝中的位置、監(jiān)測與控制點、原材料及其他工藝物料的輸入（如工藝助劑）以及預(yù)期的產(chǎn)出（即中間物料與成品）。這也有助于生成和保存作為工藝改進的各規(guī)模的工藝流程圖，從而便于比較和判斷各流程圖間的可比性。 五、分析方法 工藝知識的獲得依賴于準(zhǔn)確和精密的測算技術(shù)，這些技術(shù)用于檢測和檢驗藥品原料、中間物料以及成品的質(zhì)量。對于預(yù)測工藝輸出結(jié)果有價值的數(shù)據(jù)，至關(guān)重要的是所用的分析方法應(yīng)科學(xué)合理。盡管并未要求在產(chǎn)品和工藝的開發(fā)過程中所用的分析方法需經(jīng)過驗證，但方法應(yīng)當(dāng)科學(xué)合理（例如專屬性、靈敏度及準(zhǔn)確度）、適用且可靠地用于其特定目的，并應(yīng)保證適當(dāng)?shù)脑O(shè)備用于實驗室研究。分析方法和設(shè)備維護程序、文件整理以及支持工藝開發(fā)工作的校驗管理都應(yīng)記錄或描述。 10 11 附注： 【1】參見FDA/ICH行業(yè)指南:Q8藥品研發(fā)，Q9質(zhì)量風(fēng)險管理以及完成后的Q10藥品質(zhì)量體系。 http://www.fda.gov/cder/guideline/index.htm。 【2】整合：Quality Systems Approach to Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practice Regulations. http://www.fda.gov/cder/guidance/index/htm。 【3】成分：指用于藥品生產(chǎn)工藝中的任何成分（原材料），包括那些可能不出現(xiàn)在此藥物中的物料。 【4】A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance. http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm）。 |
3樓2011-10-24 15:36:34
luoyang0711 
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