 |
 |
 |
 |
 |
 |
||
 |
 |
 |
 |
 |
| 查看: 3714 | 回復(fù): 16 | ||||||||
gl19860312木蟲 (正式寫手)
管理員版主
|
[交流]
【新藥研發(fā)簡介系列】——轉(zhuǎn)帖 已有13人參與
|
|||||||
|
http://xdrug.dxy.cn/bbs/topic/21384842 新藥研發(fā)簡介系列（一）：新藥研發(fā)的艱難 新藥研發(fā)的艱難新藥研發(fā)在西方是個相對成熟的行業(yè)，而中國則剛剛進(jìn)入這個領(lǐng)域。本系列將為中國從事創(chuàng)新藥物研發(fā)的同行們提供一些基本信息。 ? 本章將討論新藥研發(fā)的復(fù)雜性。世界上有能力做創(chuàng)新藥物的國家可能不到能在奧運(yùn)會拿金牌的國家的三分直譯。美國在有巨大市場（7000億美元）的吸引之下，制藥公司每年投入400-500億美元的研發(fā)經(jīng)費(fèi)。這些經(jīng)費(fèi)用于吸引制藥界的頂級人才，建立和維護(hù)研發(fā)的宏觀設(shè)施，開展研發(fā)活動等。這樣巨額投入，加上幾十年的經(jīng)驗(yàn)，每年FDA批準(zhǔn)的新分子藥物在25個左右，其中3-5個是全新機(jī)理藥物。一個企業(yè)必須有足夠的人才，經(jīng)驗(yàn)，和財(cái)力才有可能成功地把新藥做到上市，而只有極少數(shù)企業(yè)能達(dá)到這樣的規(guī)�！，F(xiàn)在美國4300家研發(fā)企業(yè)中，只有 6%的企業(yè)上市過至少一個新藥，就是說94%的公司從未上市任何藥物。0.48%的企業(yè)（這些企業(yè)集中在歐美發(fā)達(dá)國家）發(fā)現(xiàn)了50%的所有上市藥物，就是說99.5%的公司只能去分剩下的50%。綜合這些基本事實(shí)，加上中國在創(chuàng)新藥物領(lǐng)域缺少實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)，我們國內(nèi)的絕大多數(shù)新藥研發(fā)公司發(fā)現(xiàn)并上市新藥的機(jī)會是很小的。這個殘酷的現(xiàn)實(shí)迫使企業(yè)必須選擇正確的切入點(diǎn), 盡力避免損傷投資者對這個脆弱的新興工業(yè)的信心。 新藥研發(fā)為什么如此艱難呢？新藥研發(fā)從來都很難，但由于以下幾個原因近些年變得尤其困難。第一，容易的疾�。毙裕庠葱�，機(jī)理單一簡單如細(xì)菌感染）已經(jīng)可以比較好地控制。目前的主要疾病都是慢性，內(nèi)源性病，機(jī)理復(fù)雜多樣，每個疾病在分子水平都是多種疾病的組合，任何一個藥很難對多數(shù)病人有效。歷史上慢性病藥物的發(fā)現(xiàn)多起源于臨床上的意外發(fā)現(xiàn)，比如大多數(shù)中樞神經(jīng)藥物均由少數(shù)幾個意外發(fā)現(xiàn)衍生而來。當(dāng)今的基因-蛋白-藥物發(fā)現(xiàn)模式對于很多主要疾病，如中樞神經(jīng)，肥胖等藥物發(fā)現(xiàn)效率極低，因?yàn)闆]有可靠的動物模型和相關(guān)生物標(biāo)記。第二，藥監(jiān)部門對藥物的療效，安全性要求提高。據(jù)Cochrane的估計(jì)，目前市場上的藥物只有11%達(dá)到了當(dāng)今藥監(jiān)部門的療效要求。安全性的要求同樣嚴(yán)格，對于某些非致命性疾病，每數(shù)萬病人發(fā)生一例嚴(yán)重副反應(yīng)則被認(rèn)為是不夠安全。Merck的Vioxx每4000人引起一例心梗，就被迫撤市。這樣小概率的事件幾乎無法在臨床前預(yù)測，所以很多特異性很弱的測試（如hERG）加到了先導(dǎo)物優(yōu)化程序中, 增加了潛在藥物被誤傷的機(jī)會。同樣，臨床實(shí)驗(yàn)的任何安全性信號都可以中止一個來之不易的潛在藥物。第三，研發(fā)費(fèi)用增長迅速。由于療效空間變小，安全性容忍度下降，必須通過更大的臨床實(shí)驗(yàn)才能充分鑒定潛在藥物，從而大大增加研發(fā)成本，也大大降低藥企對風(fēng)險(xiǎn)的容忍，我們無法知道有多少潛在的重磅藥物被錯誤地中止。 ? ? 為了給大家一些基本概念，我列舉幾個歷史上的幾個實(shí)例。大家可以看到新藥研發(fā)人員所面臨的復(fù)雜情況和必須做的艱難決定。第一個例子是有關(guān)他汀類藥物。這是歷史上最成功的藥物，但其發(fā)現(xiàn)卻充滿艱辛。1976年，A. Endo從青霉發(fā)酵液提出一復(fù)雜天然產(chǎn)物叫compactin，是HMGCoA還原酶抑制劑，從而抑制膽固醇的生物合成。但給大鼠高劑量的compactin并無降血脂作用。公司因此停止了該項(xiàng)目。幾個月后，不甘心的Endo給母雞使用了compactin，發(fā)現(xiàn)有降血脂作用，從而重新啟動了這個項(xiàng)目。這時Merck也加入了這個領(lǐng)域。Compactin很快上了臨床，但沒多久高劑量compactin被發(fā)現(xiàn)在狗身上產(chǎn)生毒性反應(yīng)，從而中止了它的臨床實(shí)驗(yàn)。這時Merck自己的同類藥物lovastatin已準(zhǔn)備進(jìn)入臨床，聽到這個消息后，Merck立即停止了Lovastatin的開發(fā)。當(dāng)時Merck的CEO Roy Vagelos自己就是脂代謝專家，他對這個機(jī)理非常感興趣，所以決定徹底弄清毒性的本質(zhì)。Merck用了3年時間仔細(xì)研究了lovastatin的安全性，證明所看到的毒性信號不是致癌的，因此再度開始了lovastatin的臨床實(shí)驗(yàn)并于1987年上市，開辟了250億美元的他汀市場。如果沒有Endo的持之以恒，沒有Vagelos判斷和在時間和資源上的冒險(xiǎn)投入，他汀只能是藥物發(fā)展史上的一個小小的腳注。 ? 第二個例子是甲氰脒胍的發(fā)現(xiàn)。60年代，胃潰瘍手術(shù)是最常見的手術(shù)之一，所以胃潰瘍藥物市場顯得很小因?yàn)楫?dāng)時的藥物無法和手術(shù)競爭。H2拮抗劑的峰值銷售當(dāng)時的預(yù)測是1000萬美元/年。但是James Black決定開始H2拮抗劑的研究。當(dāng)時胃黏膜上是否有H2受體還是有爭議的，那時也沒有HTS, 選擇性H2受體拮抗劑是從非選擇性組氨受體激動劑，組氨，一點(diǎn)點(diǎn)優(yōu)化過來的。第一個臨床藥物導(dǎo)致白血球下降，當(dāng)時不能斷定是否是機(jī)理本身的問題。甲氰脒胍作為后備藥物剛進(jìn)入臨床后有一例重癥胃潰瘍病人，胃出血馬上有生命危險(xiǎn)。當(dāng)時給這個人用甲氰脒胍是十分冒險(xiǎn)的，因?yàn)樗撬懒思浊桦唠业难芯烤秃茈y繼續(xù)。尤其是考慮到當(dāng)時為了開發(fā)H2拮抗劑，公司砍掉了很多其它項(xiàng)目，這個決定就更加困難。但是公司還是決定使用甲氰脒胍，結(jié)果病人治好了。Glaxo也從一個默默無聞的小公司變成一個世界級制藥企業(yè)。 ? 新藥研發(fā)要面臨大量錯綜復(fù)雜，經(jīng)常相互矛盾的數(shù)據(jù)，每個決定都可以使多年的努力付之東流或使公司長時間陷入進(jìn)退兩難的困境。如同帶兵打仗，必須有豐富的實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)，準(zhǔn)確的判斷，和堅(jiān)強(qiáng)的意志才能勝多負(fù)少。 |
回復(fù)此樓» 收錄本帖的淘帖專輯推薦
 制劑色譜分析 | 新藥研發(fā)與申報(bào)注冊 | 好貼收藏 | 有機(jī)相關(guān) |
| 生物醫(yī)藥 |
» 本帖已獲得的紅花（最新10朵）
» 猜你喜歡
人工智能賦能聚合物及復(fù)合材料模型應(yīng)用與實(shí)踐
已經(jīng)有0人回復(fù)
-
各國和國際組織現(xiàn)行藥典注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
已經(jīng)有0人回復(fù)
-
藥理學(xué)論文潤色/翻譯怎么收費(fèi)?
已經(jīng)有200人回復(fù)
-
求助用微譜數(shù)據(jù)庫查詢
已經(jīng)有0人回復(fù)
-
計(jì)算化學(xué)與人工智能驅(qū)動的MOFs性能預(yù)測與篩選技術(shù)
已經(jīng)有0人回復(fù)
-
研三實(shí)驗(yàn)求指導(dǎo)
已經(jīng)有0人回復(fù)
-
金屬材料多尺度計(jì)算模擬技術(shù)與應(yīng)用：微觀機(jī)理到宏觀性能的集成工作
已經(jīng)有0人回復(fù)
-
江西科技師范大學(xué)微生物天然藥物老師介紹
已經(jīng)有23人回復(fù)
-
錦州醫(yī)科大學(xué)藥用生物材料（專業(yè)代碼1007Z1）招收調(diào)劑考生
已經(jīng)有0人回復(fù)
-
錦州醫(yī)科大學(xué)藥用生物材料（專業(yè)代碼1007Z1）招收調(diào)劑考生
已經(jīng)有2人回復(fù)
-
26申博自薦
已經(jīng)有12人回復(fù)
» 本主題相關(guān)商家推薦: (我也要在這里推廣)
» 本主題相關(guān)價值貼推薦，對您同樣有幫助:
- 【轉(zhuǎn)帖】你知道嗎？——藥品不能隨便掰開服
已經(jīng)有21人回復(fù)
- 【轉(zhuǎn)帖】基因?qū)＠麘?zhàn)爭—— 官司、困局與未來
已經(jīng)有5人回復(fù)
- 【轉(zhuǎn)帖】萬物興歇——衰老與壽命的演化
已經(jīng)有6人回復(fù)
gl19860312
木蟲 (正式寫手)
管理員版主
- 應(yīng)助: 2 (幼兒園)
- 金幣: 4146
- 紅花: 19
- 帖子: 786
- 在線: 284.9小時
- 蟲號: 1278464
- 注冊: 2011-04-26
- 性別: GG
- 專業(yè): 生物化工與食品化工
|
新藥研發(fā)簡介系列（四）：1號高地-活性 老大決定開始某個項(xiàng)目后就是兄弟們流血流汗的時候了。一個項(xiàng)目第一個要解決的問題就是活性。很多人認(rèn)為藥物設(shè)計(jì)就是解決活性問題，這是不對的。早些年，合成技術(shù)落后，起始原料/中間體供應(yīng)少，篩選通量低，所以活性是個比較大的問題。今天由于上述情況發(fā)生了天翻覆地的變化，活性雖然依舊重要，但只占臨床前研究的5-10%的工作量。設(shè)計(jì)高活性化合物已經(jīng)不是衡量一個藥物化學(xué)家水平的主要標(biāo)志。 人體大約有三萬個蛋白，由于進(jìn)化效率的要求這些蛋白是由為數(shù)不多的一些模塊和他們的類似模塊組合而成。這個現(xiàn)象同時提供了藥物研發(fā)的機(jī)會和挑戰(zhàn)。一方面，由于不同蛋白使用類似模塊，使篩選成為可能否則多數(shù)項(xiàng)目無法開始。大多數(shù)靶點(diǎn)的先導(dǎo)物來自功能上不相關(guān)的其他靶點(diǎn)的配體。另一方面，同樣原因也使選擇性成為藥物設(shè)計(jì)的一個主要難題。 為什么需要高活性化合物呢？由于上述原因，現(xiàn)在藥物一般要求劑量在<100毫克/天（最好一次口服）以避免副作用。這要求該藥物有好的藥代性質(zhì)（以后還會詳悉討論這個問題）和足夠的活性。100毫克正常分布在靶點(diǎn)組織大概有1 uM濃度，考慮到蛋白結(jié)合，大概有100 nM的自由藥物�？紤]到體內(nèi)體外環(huán)境的區(qū)別，對一般靶點(diǎn)來說藥物應(yīng)該有<10 nM的活性。 如果你有500，000個化合物大小的化合物庫，對一般靶點(diǎn)來說HTS能找到一些1 uM左右的先導(dǎo)物。你需要另外找到3-4千卡/摩爾的結(jié)合能才能得到1-10 nM的配體。怎樣才能得到這些結(jié)合能呢？ 1．??增加基團(tuán)。 最明顯也是最常用的手段就是在先導(dǎo)物上繼續(xù)加其它基團(tuán)以找到新的接合點(diǎn)，從而增加活性。但分子大小會影藥代性質(zhì)所以不能無限制增加分子量。那么一個基團(tuán)一般能帶來多少結(jié)合能呢？1984年，Peter Andrews分析了當(dāng)時的200個上市藥物的結(jié)合能得出如下公式： ?G = -14 (熵) - 0.7xDOP + 0.7xCsp2 + 0.8xCsp3 + 11.5xN+ + 1.2xN + 8.2xCO2- + 10xPO4- + 2.5xOH + 3.4xC=O + 1.1xO,S + 1.3xHal 配體和蛋白結(jié)合先要損失14 Kcal/mol的熵，各個基團(tuán)對結(jié)合能貢獻(xiàn)不同。例如對于一般藥物，羧酸能貢獻(xiàn)8.2 Kcal/mol的結(jié)合能。注意，并不是說對于任何分子你加個羧酸就能得到8.2 Kcal/mol的結(jié)合能，而是如果你加個羧酸得到了8.2 Kcal/mol的結(jié)合能說明你達(dá)到了一般藥物的設(shè)計(jì)水平。盡管如此，這是第一次大家對常用基團(tuán)的貢獻(xiàn)有了個大概估計(jì)。 1999年，Docking大腕Kuntz比較了最強(qiáng)活性的配體和分子大小的關(guān)系，得出平均每個重原子大概能帶來0.3 Kcal/mol的結(jié)合能。同樣，并不是說對于任何分子你加個一個重原子就能得到0.3 Kcal/mol的結(jié)合能，而是如果能得到0.3 Kcal/mol的結(jié)合能說明你的重原子基本選對了并放對了位置，您可以偷著樂了。這個結(jié)論后來得到其他藥物化學(xué)家的證實(shí)。所以你增加基團(tuán)的時候應(yīng)該以這個為目標(biāo)。實(shí)際工作中，一般達(dá)不到這個水平，但也有個別情況一個原子可以帶來巨大的結(jié)合能。例如抗凝血新藥Xarelto噻酚環(huán)上的那個氯原子提供了~3Kcal/mol的結(jié)合能。 2．??改變已有基團(tuán)。 由于分子間弱相互作用對分子間距離十分敏感（范德華力和距離的12次方成反比），任何一個藥物分子都不可能每個片斷都和靶點(diǎn)蛋白有完美的作用。把無用或起反作用的基團(tuán)用更有效的基團(tuán)替代也是提高活性的手段之一。我舉個簡單的例子來演示這個過程需要多少知識和思考。 化合物1是Bradykinin B1拮抗劑，但由于吡碇環(huán)上電子密度太大所以代謝不穩(wěn)定（半衰期0.15小時）。Merck的科學(xué)家想到用環(huán)丙烷酰基取代吡碇（化合物2），結(jié)果半衰期增加到9.5小時而活性幾乎未失去。這個設(shè)計(jì)你得知道1）電子密度大會導(dǎo)致代謝不穩(wěn)定；2）環(huán)丙烷不易被代謝；3）環(huán)丙烷的碳雖然是sp3雜化但有很強(qiáng)的sp2碳特征所以可以代替吡碇；4）羰基氧可以代替吡碇氮。 3．??骨架遷越。 有時無論如何做外圍的改動都無法達(dá)到預(yù)期的活性，這時只能改變分子骨架。.改變骨架一般需要更多的合成技巧，失去活性的可能性也大大增加。我認(rèn)為這是藥物設(shè)計(jì)比較尖端的技巧，適合經(jīng)驗(yàn)豐富的高手。找到成藥的骨架意義重大，一個好的骨架可以衍生出很多藥物, 如甾體，beta-內(nèi)酰胺等經(jīng)典骨架均有多個上市藥物。1996年，Mark Murcko分析了已有藥物的骨架發(fā)現(xiàn)32個分子骨架造就了50%的上市藥物。這個問題細(xì)講起來技術(shù)性太強(qiáng)，就不多說了。 最后說一點(diǎn)，體外活性和你篩選的模型息息相關(guān)，多數(shù)模型沒有考慮結(jié)合動力學(xué)，靶點(diǎn)占據(jù)時間等細(xì)節(jié)，亦沒有體內(nèi)局部內(nèi)源性配體過高導(dǎo)致的活性下降，體內(nèi)正負(fù)反饋，血流營養(yǎng)供應(yīng)等重要因素，所以不是都能轉(zhuǎn)化為體內(nèi)活性，有時甚至不能作為主要的優(yōu)化指標(biāo)。這些見不得人的內(nèi)幕就不講了。 |
4樓2012-02-26 20:13:26
gl19860312
木蟲 (正式寫手)
管理員版主
- 應(yīng)助: 2 (幼兒園)
- 金幣: 4146
- 紅花: 19
- 帖子: 786
- 在線: 284.9小時
- 蟲號: 1278464
- 注冊: 2011-04-26
- 性別: GG
- 專業(yè): 生物化工與食品化工
|
新藥研發(fā)簡介系列（二）：藥物的療效和安全性 藥物的療效和安全性似乎是不言自明的，我媽就常說那藥管不管用我自己吃的我還不知道。對于極少數(shù)疾病和極少數(shù)藥物這可能是對的，但多數(shù)情況下事情要復(fù)雜的多。有些疾病是可以自愈的（如感冒），所以在好轉(zhuǎn)時你即使服用無效藥物病情也會穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)；不少疾病的療效須長時間觀察才能得出結(jié)論，如心血管疾病的預(yù)防；另有一些疾病的空白效應(yīng)很大，如抑郁，疼痛等，50-70%的病人不管吃什么藥都有好轉(zhuǎn)。更根本的問題是，目前的主要疾病藥物無法逆轉(zhuǎn)或治愈，只能在一定程度上緩解病情和減慢惡化的速度，這種情況下病人，甚至一般醫(yī)生都無法準(zhǔn)確判斷一個藥物是否有效。只有臨床實(shí)驗(yàn)才能解決這樣的問題。 幾個星期前，英特爾的前CEO Andrew Grove在《科學(xué)》雜志上發(fā)表一篇評論，建議“藥物在一期臨床證明安全后就在真正的病人上使用，使用中醫(yī)生把效果數(shù)據(jù)輸入一個統(tǒng)一的大數(shù)據(jù)庫中，這樣可以知道藥物在真實(shí)世界中的有效性”。這個建議讓我想起多年前有人在BMJ上發(fā)表一篇文章譏笑隨機(jī)對照臨床實(shí)驗(yàn)（RCT），題目大概是“降落傘在自由下落時對死亡和創(chuàng)傷的作用”。兩篇文章都假設(shè)疾病由單一機(jī)理產(chǎn)生，病人無個體差異，藥物療效十分顯著。這和目前主要疾病的治療情況可以說是幾乎不沾邊。實(shí)際的情況是每個疾病在分子水平都是多種疾�。ㄈ绨┌Y），臨床表現(xiàn)不盡相同，并發(fā)疾病可能截然相反（心衰可伴隨高血壓或低血壓）；每個病人的代謝酶和靶點(diǎn)蛋白的表達(dá)程度不一，飲食，生活習(xí)慣，基因背景千差萬別；病人的依從性，其它藥物的服用數(shù)量也不盡相同。如果這還不夠復(fù)雜的話，多數(shù)藥物一般只有比較弱的效果，多數(shù)疾病的硬臨床事件（如死亡）發(fā)生率并不高。在如此復(fù)雜的情況下，本來就不強(qiáng)的療效和安全性信號很容易被埋在噪音里�，F(xiàn)在的臨床實(shí)驗(yàn)越來越大，越來越長。Merck的升HDL藥物預(yù)計(jì)有36，000病人，歷時3年才能準(zhǔn)確定義該藥的療效和安全性。即使這樣大的實(shí)驗(yàn)回答的問題還通常不如引進(jìn)的多。2002年美國政府為解決高血壓用藥混亂的問題資助一個大型臨床實(shí)驗(yàn)簡稱ALLHAT，到今天關(guān)于這個實(shí)驗(yàn)的各種爭論還在繼續(xù)。當(dāng)然一個主要原因是最便宜的利尿藥不光降壓效果不遜于更貴的新藥，甚至比昂貴的新藥更有效地防止心力衰竭的發(fā)生率。 RCT起源于20世紀(jì)50年代，其中的一個主要倡導(dǎo)者叫Bill Silverman。50年代很多早產(chǎn)兒會失明。當(dāng)時哥倫比亞大學(xué)生物系的一個教授生了一個早產(chǎn)兒（1.2公斤），在此之前此人流產(chǎn)6次，所以同事們都非常珍惜這個孩子。為了避免失明的厄運(yùn)，Silverman教授決定用唯一的希望，一種叫ACTH的藥物避免孩子的失明。使用了10個星期后，孩子的視力基本正常。Silverman又給他們醫(yī)院的31個早產(chǎn)兒使用了ACTH，其中25名孩子視力正常，只有2名雙目失明。而同時在附近另一家醫(yī)院的7名早產(chǎn)兒有6人雙目失明。Silverman沒有立即推廣這個療法，而是在兩個醫(yī)院做了一個隨機(jī)，雙盲，對照的實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)用藥組比對照組失明率還高。多年后才弄清是兩個醫(yī)院嬰兒氧氣箱的氧氣量不同導(dǎo)致的失明率的不同。從那以后，循證醫(yī)學(xué)（evidenced based medicine）成為定義藥物療效的權(quán)威手段。 近年來有人把循證醫(yī)學(xué)更推進(jìn)一步，叫science based medicine。其根據(jù)是即使RCT的結(jié)果也可能是假陽性，所以須有其它的科學(xué)證據(jù)支持。舉個小例子。我問我10歲的女兒，過去3天每天我的鬧鐘一響，太陽就出來了，是不是我的鬧鐘把太陽叫起來的？她說不是。我又問，過去3天我一直感冒，今天吃了一片藥就好了，是不是藥治好了我的感冒。她說那當(dāng)然。所以大家直覺都會對一個事情的可能性有個估計(jì)，但對于新藥研發(fā)直覺是不夠的，必須有科學(xué)證據(jù)。 總之，某些藥物的療效可以很容易觀測。但對于多數(shù)主要疾病，目前新藥研發(fā)的技術(shù)只能找到效果一般的藥物，這時只有嚴(yán)格的RCT加上輔助的科學(xué)證據(jù)才能準(zhǔn)確定義一個藥的療效和安全性。 |
2樓2012-02-26 20:12:38
gl19860312
木蟲 (正式寫手)
管理員版主
- 應(yīng)助: 2 (幼兒園)
- 金幣: 4146
- 紅花: 19
- 帖子: 786
- 在線: 284.9小時
- 蟲號: 1278464
- 注冊: 2011-04-26
- 性別: GG
- 專業(yè): 生物化工與食品化工
|
新藥研發(fā)簡介系列（三）：戰(zhàn)前準(zhǔn)備 孫子兵法有云“知己知彼，百戰(zhàn)不殆；不知彼而知己，一勝一負(fù)；不知彼，不知己，每戰(zhàn)必殆”。無論軍事，競技，還是智力較量，戰(zhàn)前準(zhǔn)備十分重要。準(zhǔn)備越充分，執(zhí)行的壓力越小。 開始一個藥物研發(fā)項(xiàng)目之前，通常需要做大量的調(diào)研來估計(jì)該項(xiàng)目的可行性，一般大概分成四部分，既SWOT （優(yōu)勢，劣勢，機(jī)會，風(fēng)險(xiǎn)）分析。我這里主要講講技術(shù)上有哪些方面需要考慮。成本，市場的估計(jì)同樣關(guān)鍵但不在本文討論之內(nèi)。 技術(shù)上大概有兩方面，即數(shù)據(jù)的數(shù)量和質(zhì)量。 先說數(shù)量。一個項(xiàng)目需要在化學(xué)（包括專利情況），生物，藥理等幾方面的支持�；瘜W(xué)方面，如果先導(dǎo)物已知，要考察它的成藥性好壞，合成難易，有無毒性基團(tuán)等。如果有一定構(gòu)效關(guān)系，要看看構(gòu)效關(guān)系是否過于陡峭以判斷靶標(biāo)蛋白是否能和多種化學(xué)類型結(jié)合。還要考察專利空間，有些靶點(diǎn)的專利空間不大，如蛋白激酶，需要考慮。生物方面，要考察調(diào)控一個生物途徑對于目標(biāo)疾病是否合理，同一條途徑上的其它靶標(biāo)是否有上市藥物，該途徑一旦被阻斷是否有redundant生物途徑維持其功能，阻斷該途徑是否會對細(xì)胞的生存造成威脅。還要研究靶標(biāo)蛋白有無同源蛋白，其功能是什么，找到選擇性配體的可能性，如果選擇性不高有何后果，該蛋白是否在人和試驗(yàn)動物的表達(dá)一致，蛋白次序是否足夠類似，結(jié)構(gòu)是否已知以便藥物設(shè)計(jì)，等等。藥理方面，是否有足夠強(qiáng)度，選擇性，藥代性質(zhì)的化合物有動物療效？如果沒有，應(yīng)該有蛋白剔除動物，或靶標(biāo)抗體，反譯核酸，siRNA等生物技術(shù)的數(shù)據(jù)。是否有功能或療效的生物標(biāo)記？該標(biāo)記是否可以從試驗(yàn)動物轉(zhuǎn)化到真實(shí)病人？實(shí)際的問題如能否建立生物篩選模型也必須考慮。 再說質(zhì)量。前面文章講到確定藥物的療效需要很嚴(yán)密的科學(xué)研究，判斷靶標(biāo)的可行性同樣需要大量的科學(xué)數(shù)據(jù)。得到上面的那些數(shù)據(jù)后，首先要看它們是否一致；如果不一致，哪些數(shù)據(jù)更可靠。前幾周羅氏發(fā)表一論文聲稱文獻(xiàn)中60%的靶標(biāo)生物數(shù)據(jù)他們無法重現(xiàn)。除了個別造假文章外，現(xiàn)在科技文獻(xiàn)中還存在大量假陽性結(jié)果。據(jù)業(yè)內(nèi)人士估計(jì)，《科學(xué)》，《自然》這樣的頂尖雜志可能有50%以上的結(jié)果無法重復(fù)。2005年，斯坦福大學(xué)的Ioannidis在跟蹤多個重大發(fā)現(xiàn)后得出結(jié)論現(xiàn)在大多數(shù)的發(fā)表數(shù)據(jù)是錯誤的。如何在文獻(xiàn)中挑選出真正有價值的東西絕非易事�？紤]到藥物研發(fā)涉及上面提到的多學(xué)科數(shù)據(jù)，深刻的分析和準(zhǔn)確的判斷可以說是衡量一個團(tuán)隊(duì)技術(shù)水平一個關(guān)鍵指標(biāo)。 分析項(xiàng)目可行性的確需要大量的知識和實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)，而戰(zhàn)機(jī)的把握也很重要。林彪曾說打仗要有七分勝率。勝率太小，風(fēng)險(xiǎn)太大；等更大的勝率則可能失去戰(zhàn)機(jī)。目前新藥研發(fā)的平均勝率約為~8%（從一期臨床算）。如果從項(xiàng)目開始算，應(yīng)該小于<1%。所以如果有一分勝率，就得調(diào)兵遣將了。 “知彼”固然十分重要，戰(zhàn)略的另一個成分是“知己”。這個理論上容易但實(shí)際上人們通常會高估自己的實(shí)力，做出一些蚍蜉撼大樹的決定。決策者做決定之前一定要參照業(yè)界歷史數(shù)據(jù)，自己過去的勝率。不要假設(shè)如果你車輪的所有分子同時向前運(yùn)動，你就明年不用買汽油了。 總之，全面，客觀，冷靜地分析項(xiàng)目的可行性和自己的戰(zhàn)斗力是一個項(xiàng)目開始之前的必要工作。這個工作做的越好，你成功的機(jī)會就越大。 |
3樓2012-02-26 20:12:57
 |
5樓2012-02-26 21:34:39
 |
6樓2012-02-26 22:13:04
Dragulia
木蟲 (職業(yè)作家)
- 應(yīng)助: 0 (幼兒園)
- 金幣: 28258.7
- 散金: 100
- 紅花: 2
- 帖子: 3251
- 在線: 156.8小時
- 蟲號: 873504
- 注冊: 2009-10-15
- 性別: GG
- 專業(yè): 合成藥物化學(xué)
7樓2012-02-27 10:44:05
送鮮花一朵 |
|
8樓2012-02-27 11:47:27
dudu235
木蟲 (著名寫手)
- 應(yīng)助: 12 (小學(xué)生)
- 金幣: 4503.1
- 散金: 43
- 紅花: 4
- 帖子: 1288
- 在線: 316.4小時
- 蟲號: 474924
- 注冊: 2007-12-06
- 性別: GG
- 專業(yè): 有機(jī)合成
9樓2012-02-27 13:13:37
|
|
10樓2012-02-27 17:03:15
相關(guān)版塊跳轉(zhuǎn)
我要訂閱樓主 gl19860312 的主題更新
| 最具人氣熱帖推薦 [查看全部] | 作者 | 回/看 | 最后發(fā)表 | |
|---|---|---|---|---|
|
[考研] 0856調(diào)劑 +5 | 求求讓我有書讀?/a> 2026-03-26 | 6/300 |
|
|---|---|---|---|---|
|
[考研] 305求調(diào)劑 +5 | 哇盧卡庫 2026-03-26 | 5/250 |
|
|
|
[考研] 一志愿華東理工大學(xué)081700，初試分?jǐn)?shù)271 +6 | kotoko_ik 2026-03-23 | 7/350 |
|
|
|
[考研] 333求調(diào)劑 +3 | question挽風(fēng) 2026-03-23 | 3/150 |
|
|
|
[考研] 307求調(diào)劑 +8 | 超級伊昂大王 2026-03-24 | 8/400 |
|
|
|
[考研]
 304材料求調(diào)劑
+4
|
鐘llll 2026-03-26 | 4/200 |
|
|
|
[考研] 342求調(diào)劑 +3 | 加油a李zs 2026-03-26 | 3/150 |
|
|
|
[考研] 一志愿華理，數(shù)一英一285求A區(qū)調(diào)劑 +8 | AZMK 2026-03-25 | 10/500 |
|
|
|
[考研] 303求調(diào)劑 +7 | 元夕元 2026-03-20 | 8/400 |
|
|
|
[考研]
材料調(diào)劑
 5+4
|
想要一壺桃花水 2026-03-25 | 10/500 |
|
|
|
[考研] 生物學(xué) 296 求調(diào)劑 +4 | 朵朵- 2026-03-26 | 6/300 |
|
|
|
[考研] 289求調(diào)劑 +17 | 碩星赴 2026-03-23 | 17/850 |
|
|
|
[考研]
 一志愿 西北大學(xué) 總分282 英語一62 求調(diào)劑
+7
|
18419759900 2026-03-25 | 7/350 |
|
|
|
[考研] 材料277求調(diào)劑 +5 | min3 2026-03-24 | 5/250 |
|
|
|
[考研] 一志愿河工大 081700 276求調(diào)劑 +4 | 地球繞著太陽轉(zhuǎn) 2026-03-23 | 4/200 |
|
|
|
[考研] 一志愿 南京郵電大學(xué) 288分 材料考研 求調(diào)劑 +3 | jl0720 2026-03-26 | 3/150 |
|
|
|
[考研] 總分293求調(diào)劑 +6 | 加一一九 2026-03-25 | 8/400 |
|
|
|
[考研] 0854AI CV方向招收調(diào)劑 +4 | 章小魚567 2026-03-23 | 4/200 |
|
|
|
[考研] 284求調(diào)劑 +15 | Zhao anqi 2026-03-22 | 15/750 |
|
|
|
[考研] 336化工調(diào)劑 +4 | 王大坦1 2026-03-23 | 5/250 |
|