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gl19860312木蟲(chóng) (正式寫(xiě)手)
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【新藥研發(fā)簡(jiǎn)介系列】——轉(zhuǎn)帖 已有13人參與
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http://xdrug.dxy.cn/bbs/topic/21384842 新藥研發(fā)簡(jiǎn)介系列（一）：新藥研發(fā)的艱難 新藥研發(fā)的艱難新藥研發(fā)在西方是個(gè)相對(duì)成熟的行業(yè)，而中國(guó)則剛剛進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域。本系列將為中國(guó)從事創(chuàng)新藥物研發(fā)的同行們提供一些基本信息。 ? 本章將討論新藥研發(fā)的復(fù)雜性。世界上有能力做創(chuàng)新藥物的國(guó)家可能不到能在奧運(yùn)會(huì)拿金牌的國(guó)家的三分直譯。美國(guó)在有巨大市場(chǎng)（7000億美元）的吸引之下，制藥公司每年投入400-500億美元的研發(fā)經(jīng)費(fèi)。這些經(jīng)費(fèi)用于吸引制藥界的頂級(jí)人才，建立和維護(hù)研發(fā)的宏觀設(shè)施，開(kāi)展研發(fā)活動(dòng)等。這樣巨額投入，加上幾十年的經(jīng)驗(yàn)，每年FDA批準(zhǔn)的新分子藥物在25個(gè)左右，其中3-5個(gè)是全新機(jī)理藥物。一個(gè)企業(yè)必須有足夠的人才，經(jīng)驗(yàn)，和財(cái)力才有可能成功地把新藥做到上市，而只有極少數(shù)企業(yè)能達(dá)到這樣的規(guī)�！，F(xiàn)在美國(guó)4300家研發(fā)企業(yè)中，只有 6%的企業(yè)上市過(guò)至少一個(gè)新藥，就是說(shuō)94%的公司從未上市任何藥物。0.48%的企業(yè)（這些企業(yè)集中在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家）發(fā)現(xiàn)了50%的所有上市藥物，就是說(shuō)99.5%的公司只能去分剩下的50%。綜合這些基本事實(shí)，加上中國(guó)在創(chuàng)新藥物領(lǐng)域缺少實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)，我們國(guó)內(nèi)的絕大多數(shù)新藥研發(fā)公司發(fā)現(xiàn)并上市新藥的機(jī)會(huì)是很小的。這個(gè)殘酷的現(xiàn)實(shí)迫使企業(yè)必須選擇正確的切入點(diǎn), 盡力避免損傷投資者對(duì)這個(gè)脆弱的新興工業(yè)的信心。 新藥研發(fā)為什么如此艱難呢？新藥研發(fā)從來(lái)都很難，但由于以下幾個(gè)原因近些年變得尤其困難。第一，容易的疾�。毙�，外源性，機(jī)理單一簡(jiǎn)單如細(xì)菌感染）已經(jīng)可以比較好地控制。目前的主要疾病都是慢性，內(nèi)源性病，機(jī)理復(fù)雜多樣，每個(gè)疾病在分子水平都是多種疾病的組合，任何一個(gè)藥很難對(duì)多數(shù)病人有效。歷史上慢性病藥物的發(fā)現(xiàn)多起源于臨床上的意外發(fā)現(xiàn)，比如大多數(shù)中樞神經(jīng)藥物均由少數(shù)幾個(gè)意外發(fā)現(xiàn)衍生而來(lái)。當(dāng)今的基因-蛋白-藥物發(fā)現(xiàn)模式對(duì)于很多主要疾病，如中樞神經(jīng)，肥胖等藥物發(fā)現(xiàn)效率極低，因?yàn)闆](méi)有可靠的動(dòng)物模型和相關(guān)生物標(biāo)記。第二，藥監(jiān)部門(mén)對(duì)藥物的療效，安全性要求提高。據(jù)Cochrane的估計(jì)，目前市場(chǎng)上的藥物只有11%達(dá)到了當(dāng)今藥監(jiān)部門(mén)的療效要求。安全性的要求同樣嚴(yán)格，對(duì)于某些非致命性疾病，每數(shù)萬(wàn)病人發(fā)生一例嚴(yán)重副反應(yīng)則被認(rèn)為是不夠安全。Merck的Vioxx每4000人引起一例心梗，就被迫撤市。這樣小概率的事件幾乎無(wú)法在臨床前預(yù)測(cè)，所以很多特異性很弱的測(cè)試（如hERG）加到了先導(dǎo)物優(yōu)化程序中, 增加了潛在藥物被誤傷的機(jī)會(huì)。同樣，臨床實(shí)驗(yàn)的任何安全性信號(hào)都可以中止一個(gè)來(lái)之不易的潛在藥物。第三，研發(fā)費(fèi)用增長(zhǎng)迅速。由于療效空間變小，安全性容忍度下降，必須通過(guò)更大的臨床實(shí)驗(yàn)才能充分鑒定潛在藥物，從而大大增加研發(fā)成本，也大大降低藥企對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的容忍，我們無(wú)法知道有多少潛在的重磅藥物被錯(cuò)誤地中止。 ? ? 為了給大家一些基本概念，我列舉幾個(gè)歷史上的幾個(gè)實(shí)例。大家可以看到新藥研發(fā)人員所面臨的復(fù)雜情況和必須做的艱難決定。第一個(gè)例子是有關(guān)他汀類藥物。這是歷史上最成功的藥物，但其發(fā)現(xiàn)卻充滿艱辛。1976年，A. Endo從青霉發(fā)酵液提出一復(fù)雜天然產(chǎn)物叫compactin，是HMGCoA還原酶抑制劑，從而抑制膽固醇的生物合成。但給大鼠高劑量的compactin并無(wú)降血脂作用。公司因此停止了該項(xiàng)目。幾個(gè)月后，不甘心的Endo給母雞使用了compactin，發(fā)現(xiàn)有降血脂作用，從而重新啟動(dòng)了這個(gè)項(xiàng)目。這時(shí)Merck也加入了這個(gè)領(lǐng)域。Compactin很快上了臨床，但沒(méi)多久高劑量compactin被發(fā)現(xiàn)在狗身上產(chǎn)生毒性反應(yīng)，從而中止了它的臨床實(shí)驗(yàn)。這時(shí)Merck自己的同類藥物lovastatin已準(zhǔn)備進(jìn)入臨床，聽(tīng)到這個(gè)消息后，Merck立即停止了Lovastatin的開(kāi)發(fā)。當(dāng)時(shí)Merck的CEO Roy Vagelos自己就是脂代謝專家，他對(duì)這個(gè)機(jī)理非常感興趣，所以決定徹底弄清毒性的本質(zhì)。Merck用了3年時(shí)間仔細(xì)研究了lovastatin的安全性，證明所看到的毒性信號(hào)不是致癌的，因此再度開(kāi)始了lovastatin的臨床實(shí)驗(yàn)并于1987年上市，開(kāi)辟了250億美元的他汀市場(chǎng)。如果沒(méi)有Endo的持之以恒，沒(méi)有Vagelos判斷和在時(shí)間和資源上的冒險(xiǎn)投入，他汀只能是藥物發(fā)展史上的一個(gè)小小的腳注。 ? 第二個(gè)例子是甲氰脒胍的發(fā)現(xiàn)。60年代，胃潰瘍手術(shù)是最常見(jiàn)的手術(shù)之一，所以胃潰瘍藥物市場(chǎng)顯得很小因?yàn)楫?dāng)時(shí)的藥物無(wú)法和手術(shù)競(jìng)爭(zhēng)。H2拮抗劑的峰值銷(xiāo)售當(dāng)時(shí)的預(yù)測(cè)是1000萬(wàn)美元/年。但是James Black決定開(kāi)始H2拮抗劑的研究。當(dāng)時(shí)胃黏膜上是否有H2受體還是有爭(zhēng)議的，那時(shí)也沒(méi)有HTS, 選擇性H2受體拮抗劑是從非選擇性組氨受體激動(dòng)劑，組氨，一點(diǎn)點(diǎn)優(yōu)化過(guò)來(lái)的。第一個(gè)臨床藥物導(dǎo)致白血球下降，當(dāng)時(shí)不能斷定是否是機(jī)理本身的問(wèn)題。甲氰脒胍作為后備藥物剛進(jìn)入臨床后有一例重癥胃潰瘍病人，胃出血馬上有生命危險(xiǎn)。當(dāng)時(shí)給這個(gè)人用甲氰脒胍是十分冒險(xiǎn)的，因?yàn)樗撬懒思浊桦唠业难芯烤秃茈y繼續(xù)。尤其是考慮到當(dāng)時(shí)為了開(kāi)發(fā)H2拮抗劑，公司砍掉了很多其它項(xiàng)目，這個(gè)決定就更加困難。但是公司還是決定使用甲氰脒胍，結(jié)果病人治好了。Glaxo也從一個(gè)默默無(wú)聞的小公司變成一個(gè)世界級(jí)制藥企業(yè)。 ? 新藥研發(fā)要面臨大量錯(cuò)綜復(fù)雜，經(jīng)常相互矛盾的數(shù)據(jù)，每個(gè)決定都可以使多年的努力付之東流或使公司長(zhǎng)時(shí)間陷入進(jìn)退兩難的困境。如同帶兵打仗，必須有豐富的實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)，準(zhǔn)確的判斷，和堅(jiān)強(qiáng)的意志才能勝多負(fù)少。 |
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新藥研發(fā)簡(jiǎn)介系列（四）：1號(hào)高地-活性 老大決定開(kāi)始某個(gè)項(xiàng)目后就是兄弟們流血流汗的時(shí)候了。一個(gè)項(xiàng)目第一個(gè)要解決的問(wèn)題就是活性。很多人認(rèn)為藥物設(shè)計(jì)就是解決活性問(wèn)題，這是不對(duì)的。早些年，合成技術(shù)落后，起始原料/中間體供應(yīng)少，篩選通量低，所以活性是個(gè)比較大的問(wèn)題。今天由于上述情況發(fā)生了天翻覆地的變化，活性雖然依舊重要，但只占臨床前研究的5-10%的工作量。設(shè)計(jì)高活性化合物已經(jīng)不是衡量一個(gè)藥物化學(xué)家水平的主要標(biāo)志。 人體大約有三萬(wàn)個(gè)蛋白，由于進(jìn)化效率的要求這些蛋白是由為數(shù)不多的一些模塊和他們的類似模塊組合而成。這個(gè)現(xiàn)象同時(shí)提供了藥物研發(fā)的機(jī)會(huì)和挑戰(zhàn)。一方面，由于不同蛋白使用類似模塊，使篩選成為可能否則多數(shù)項(xiàng)目無(wú)法開(kāi)始。大多數(shù)靶點(diǎn)的先導(dǎo)物來(lái)自功能上不相關(guān)的其他靶點(diǎn)的配體。另一方面，同樣原因也使選擇性成為藥物設(shè)計(jì)的一個(gè)主要難題。 為什么需要高活性化合物呢？由于上述原因，現(xiàn)在藥物一般要求劑量在<100毫克/天（最好一次口服）以避免副作用。這要求該藥物有好的藥代性質(zhì)（以后還會(huì)詳悉討論這個(gè)問(wèn)題）和足夠的活性。100毫克正常分布在靶點(diǎn)組織大概有1 uM濃度，考慮到蛋白結(jié)合，大概有100 nM的自由藥物�？紤]到體內(nèi)體外環(huán)境的區(qū)別，對(duì)一般靶點(diǎn)來(lái)說(shuō)藥物應(yīng)該有<10 nM的活性。 如果你有500，000個(gè)化合物大小的化合物庫(kù)，對(duì)一般靶點(diǎn)來(lái)說(shuō)HTS能找到一些1 uM左右的先導(dǎo)物。你需要另外找到3-4千卡/摩爾的結(jié)合能才能得到1-10 nM的配體。怎樣才能得到這些結(jié)合能呢？ 1．??增加基團(tuán)。 最明顯也是最常用的手段就是在先導(dǎo)物上繼續(xù)加其它基團(tuán)以找到新的接合點(diǎn)，從而增加活性。但分子大小會(huì)影藥代性質(zhì)所以不能無(wú)限制增加分子量。那么一個(gè)基團(tuán)一般能帶來(lái)多少結(jié)合能呢？1984年，Peter Andrews分析了當(dāng)時(shí)的200個(gè)上市藥物的結(jié)合能得出如下公式： ?G = -14 (熵) - 0.7xDOP + 0.7xCsp2 + 0.8xCsp3 + 11.5xN+ + 1.2xN + 8.2xCO2- + 10xPO4- + 2.5xOH + 3.4xC=O + 1.1xO,S + 1.3xHal 配體和蛋白結(jié)合先要損失14 Kcal/mol的熵，各個(gè)基團(tuán)對(duì)結(jié)合能貢獻(xiàn)不同。例如對(duì)于一般藥物，羧酸能貢獻(xiàn)8.2 Kcal/mol的結(jié)合能。注意，并不是說(shuō)對(duì)于任何分子你加個(gè)羧酸就能得到8.2 Kcal/mol的結(jié)合能，而是如果你加個(gè)羧酸得到了8.2 Kcal/mol的結(jié)合能說(shuō)明你達(dá)到了一般藥物的設(shè)計(jì)水平。盡管如此，這是第一次大家對(duì)常用基團(tuán)的貢獻(xiàn)有了個(gè)大概估計(jì)。 1999年，Docking大腕Kuntz比較了最強(qiáng)活性的配體和分子大小的關(guān)系，得出平均每個(gè)重原子大概能帶來(lái)0.3 Kcal/mol的結(jié)合能。同樣，并不是說(shuō)對(duì)于任何分子你加個(gè)一個(gè)重原子就能得到0.3 Kcal/mol的結(jié)合能，而是如果能得到0.3 Kcal/mol的結(jié)合能說(shuō)明你的重原子基本選對(duì)了并放對(duì)了位置，您可以偷著樂(lè)了。這個(gè)結(jié)論后來(lái)得到其他藥物化學(xué)家的證實(shí)。所以你增加基團(tuán)的時(shí)候應(yīng)該以這個(gè)為目標(biāo)。實(shí)際工作中，一般達(dá)不到這個(gè)水平，但也有個(gè)別情況一個(gè)原子可以帶來(lái)巨大的結(jié)合能。例如抗凝血新藥Xarelto噻酚環(huán)上的那個(gè)氯原子提供了~3Kcal/mol的結(jié)合能。 2．??改變已有基團(tuán)。 由于分子間弱相互作用對(duì)分子間距離十分敏感（范德華力和距離的12次方成反比），任何一個(gè)藥物分子都不可能每個(gè)片斷都和靶點(diǎn)蛋白有完美的作用。把無(wú)用或起反作用的基團(tuán)用更有效的基團(tuán)替代也是提高活性的手段之一。我舉個(gè)簡(jiǎn)單的例子來(lái)演示這個(gè)過(guò)程需要多少知識(shí)和思考。 化合物1是Bradykinin B1拮抗劑，但由于吡碇環(huán)上電子密度太大所以代謝不穩(wěn)定（半衰期0.15小時(shí)）。Merck的科學(xué)家想到用環(huán)丙烷酰基取代吡碇（化合物2），結(jié)果半衰期增加到9.5小時(shí)而活性幾乎未失去。這個(gè)設(shè)計(jì)你得知道1）電子密度大會(huì)導(dǎo)致代謝不穩(wěn)定；2）環(huán)丙烷不易被代謝；3）環(huán)丙烷的碳雖然是sp3雜化但有很強(qiáng)的sp2碳特征所以可以代替吡碇；4）羰基氧可以代替吡碇氮。 3．??骨架遷越。 有時(shí)無(wú)論如何做外圍的改動(dòng)都無(wú)法達(dá)到預(yù)期的活性，這時(shí)只能改變分子骨架。.改變骨架一般需要更多的合成技巧，失去活性的可能性也大大增加。我認(rèn)為這是藥物設(shè)計(jì)比較尖端的技巧，適合經(jīng)驗(yàn)豐富的高手。找到成藥的骨架意義重大，一個(gè)好的骨架可以衍生出很多藥物, 如甾體，beta-內(nèi)酰胺等經(jīng)典骨架均有多個(gè)上市藥物。1996年，Mark Murcko分析了已有藥物的骨架發(fā)現(xiàn)32個(gè)分子骨架造就了50%的上市藥物。這個(gè)問(wèn)題細(xì)講起來(lái)技術(shù)性太強(qiáng)，就不多說(shuō)了。 最后說(shuō)一點(diǎn)，體外活性和你篩選的模型息息相關(guān)，多數(shù)模型沒(méi)有考慮結(jié)合動(dòng)力學(xué)，靶點(diǎn)占據(jù)時(shí)間等細(xì)節(jié)，亦沒(méi)有體內(nèi)局部?jī)?nèi)源性配體過(guò)高導(dǎo)致的活性下降，體內(nèi)正負(fù)反饋，血流營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)等重要因素，所以不是都能轉(zhuǎn)化為體內(nèi)活性，有時(shí)甚至不能作為主要的優(yōu)化指標(biāo)。這些見(jiàn)不得人的內(nèi)幕就不講了。 |
4樓2012-02-26 20:13:26
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新藥研發(fā)簡(jiǎn)介系列（二）：藥物的療效和安全性 藥物的療效和安全性似乎是不言自明的，我媽就常說(shuō)那藥管不管用我自己吃的我還不知道。對(duì)于極少數(shù)疾病和極少數(shù)藥物這可能是對(duì)的，但多數(shù)情況下事情要復(fù)雜的多。有些疾病是可以自愈的（如感冒），所以在好轉(zhuǎn)時(shí)你即使服用無(wú)效藥物病情也會(huì)穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)；不少疾病的療效須長(zhǎng)時(shí)間觀察才能得出結(jié)論，如心血管疾病的預(yù)防；另有一些疾病的空白效應(yīng)很大，如抑郁，疼痛等，50-70%的病人不管吃什么藥都有好轉(zhuǎn)。更根本的問(wèn)題是，目前的主要疾病藥物無(wú)法逆轉(zhuǎn)或治愈，只能在一定程度上緩解病情和減慢惡化的速度，這種情況下病人，甚至一般醫(yī)生都無(wú)法準(zhǔn)確判斷一個(gè)藥物是否有效。只有臨床實(shí)驗(yàn)才能解決這樣的問(wèn)題。 幾個(gè)星期前，英特爾的前CEO Andrew Grove在《科學(xué)》雜志上發(fā)表一篇評(píng)論，建議“藥物在一期臨床證明安全后就在真正的病人上使用，使用中醫(yī)生把效果數(shù)據(jù)輸入一個(gè)統(tǒng)一的大數(shù)據(jù)庫(kù)中，這樣可以知道藥物在真實(shí)世界中的有效性”。這個(gè)建議讓我想起多年前有人在BMJ上發(fā)表一篇文章譏笑隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)（RCT），題目大概是“降落傘在自由下落時(shí)對(duì)死亡和創(chuàng)傷的作用”。兩篇文章都假設(shè)疾病由單一機(jī)理產(chǎn)生，病人無(wú)個(gè)體差異，藥物療效十分顯著。這和目前主要疾病的治療情況可以說(shuō)是幾乎不沾邊。實(shí)際的情況是每個(gè)疾病在分子水平都是多種疾�。ㄈ绨┌Y），臨床表現(xiàn)不盡相同，并發(fā)疾病可能截然相反（心衰可伴隨高血壓或低血壓）；每個(gè)病人的代謝酶和靶點(diǎn)蛋白的表達(dá)程度不一，飲食，生活習(xí)慣，基因背景千差萬(wàn)別；病人的依從性，其它藥物的服用數(shù)量也不盡相同。如果這還不夠復(fù)雜的話，多數(shù)藥物一般只有比較弱的效果，多數(shù)疾病的硬臨床事件（如死亡）發(fā)生率并不高。在如此復(fù)雜的情況下，本來(lái)就不強(qiáng)的療效和安全性信號(hào)很容易被埋在噪音里�，F(xiàn)在的臨床實(shí)驗(yàn)越來(lái)越大，越來(lái)越長(zhǎng)。Merck的升HDL藥物預(yù)計(jì)有36，000病人，歷時(shí)3年才能準(zhǔn)確定義該藥的療效和安全性。即使這樣大的實(shí)驗(yàn)回答的問(wèn)題還通常不如引進(jìn)的多。2002年美國(guó)政府為解決高血壓用藥混亂的問(wèn)題資助一個(gè)大型臨床實(shí)驗(yàn)簡(jiǎn)稱ALLHAT，到今天關(guān)于這個(gè)實(shí)驗(yàn)的各種爭(zhēng)論還在繼續(xù)。當(dāng)然一個(gè)主要原因是最便宜的利尿藥不光降壓效果不遜于更貴的新藥，甚至比昂貴的新藥更有效地防止心力衰竭的發(fā)生率。 RCT起源于20世紀(jì)50年代，其中的一個(gè)主要倡導(dǎo)者叫Bill Silverman。50年代很多早產(chǎn)兒會(huì)失明。當(dāng)時(shí)哥倫比亞大學(xué)生物系的一個(gè)教授生了一個(gè)早產(chǎn)兒（1.2公斤），在此之前此人流產(chǎn)6次，所以同事們都非常珍惜這個(gè)孩子。為了避免失明的厄運(yùn)，Silverman教授決定用唯一的希望，一種叫ACTH的藥物避免孩子的失明。使用了10個(gè)星期后，孩子的視力基本正常。Silverman又給他們醫(yī)院的31個(gè)早產(chǎn)兒使用了ACTH，其中25名孩子視力正常，只有2名雙目失明。而同時(shí)在附近另一家醫(yī)院的7名早產(chǎn)兒有6人雙目失明。Silverman沒(méi)有立即推廣這個(gè)療法，而是在兩個(gè)醫(yī)院做了一個(gè)隨機(jī)，雙盲，對(duì)照的實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)用藥組比對(duì)照組失明率還高。多年后才弄清是兩個(gè)醫(yī)院嬰兒氧氣箱的氧氣量不同導(dǎo)致的失明率的不同。從那以后，循證醫(yī)學(xué)（evidenced based medicine）成為定義藥物療效的權(quán)威手段。 近年來(lái)有人把循證醫(yī)學(xué)更推進(jìn)一步，叫science based medicine。其根據(jù)是即使RCT的結(jié)果也可能是假陽(yáng)性，所以須有其它的科學(xué)證據(jù)支持。舉個(gè)小例子。我問(wèn)我10歲的女兒，過(guò)去3天每天我的鬧鐘一響，太陽(yáng)就出來(lái)了，是不是我的鬧鐘把太陽(yáng)叫起來(lái)的？她說(shuō)不是。我又問(wèn)，過(guò)去3天我一直感冒，今天吃了一片藥就好了，是不是藥治好了我的感冒。她說(shuō)那當(dāng)然。所以大家直覺(jué)都會(huì)對(duì)一個(gè)事情的可能性有個(gè)估計(jì)，但對(duì)于新藥研發(fā)直覺(jué)是不夠的，必須有科學(xué)證據(jù)。 總之，某些藥物的療效可以很容易觀測(cè)。但對(duì)于多數(shù)主要疾病，目前新藥研發(fā)的技術(shù)只能找到效果一般的藥物，這時(shí)只有嚴(yán)格的RCT加上輔助的科學(xué)證據(jù)才能準(zhǔn)確定義一個(gè)藥的療效和安全性。 |
2樓2012-02-26 20:12:38
gl19860312
木蟲(chóng) (正式寫(xiě)手)
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新藥研發(fā)簡(jiǎn)介系列（三）：戰(zhàn)前準(zhǔn)備 孫子兵法有云“知己知彼，百戰(zhàn)不殆；不知彼而知己，一勝一負(fù)；不知彼，不知己，每戰(zhàn)必殆”。無(wú)論軍事，競(jìng)技，還是智力較量，戰(zhàn)前準(zhǔn)備十分重要。準(zhǔn)備越充分，執(zhí)行的壓力越小。 開(kāi)始一個(gè)藥物研發(fā)項(xiàng)目之前，通常需要做大量的調(diào)研來(lái)估計(jì)該項(xiàng)目的可行性，一般大概分成四部分，既SWOT （優(yōu)勢(shì)，劣勢(shì)，機(jī)會(huì)，風(fēng)險(xiǎn)）分析。我這里主要講講技術(shù)上有哪些方面需要考慮。成本，市場(chǎng)的估計(jì)同樣關(guān)鍵但不在本文討論之內(nèi)。 技術(shù)上大概有兩方面，即數(shù)據(jù)的數(shù)量和質(zhì)量。 先說(shuō)數(shù)量。一個(gè)項(xiàng)目需要在化學(xué)（包括專利情況），生物，藥理等幾方面的支持�；瘜W(xué)方面，如果先導(dǎo)物已知，要考察它的成藥性好壞，合成難易，有無(wú)毒性基團(tuán)等。如果有一定構(gòu)效關(guān)系，要看看構(gòu)效關(guān)系是否過(guò)于陡峭以判斷靶標(biāo)蛋白是否能和多種化學(xué)類型結(jié)合。還要考察專利空間，有些靶點(diǎn)的專利空間不大，如蛋白激酶，需要考慮。生物方面，要考察調(diào)控一個(gè)生物途徑對(duì)于目標(biāo)疾病是否合理，同一條途徑上的其它靶標(biāo)是否有上市藥物，該途徑一旦被阻斷是否有redundant生物途徑維持其功能，阻斷該途徑是否會(huì)對(duì)細(xì)胞的生存造成威脅。還要研究靶標(biāo)蛋白有無(wú)同源蛋白，其功能是什么，找到選擇性配體的可能性，如果選擇性不高有何后果，該蛋白是否在人和試驗(yàn)動(dòng)物的表達(dá)一致，蛋白次序是否足夠類似，結(jié)構(gòu)是否已知以便藥物設(shè)計(jì)，等等。藥理方面，是否有足夠強(qiáng)度，選擇性，藥代性質(zhì)的化合物有動(dòng)物療效？如果沒(méi)有，應(yīng)該有蛋白剔除動(dòng)物，或靶標(biāo)抗體，反譯核酸，siRNA等生物技術(shù)的數(shù)據(jù)。是否有功能或療效的生物標(biāo)記？該標(biāo)記是否可以從試驗(yàn)動(dòng)物轉(zhuǎn)化到真實(shí)病人？實(shí)際的問(wèn)題如能否建立生物篩選模型也必須考慮。 再說(shuō)質(zhì)量。前面文章講到確定藥物的療效需要很?chē)?yán)密的科學(xué)研究，判斷靶標(biāo)的可行性同樣需要大量的科學(xué)數(shù)據(jù)。得到上面的那些數(shù)據(jù)后，首先要看它們是否一致；如果不一致，哪些數(shù)據(jù)更可靠。前幾周羅氏發(fā)表一論文聲稱文獻(xiàn)中60%的靶標(biāo)生物數(shù)據(jù)他們無(wú)法重現(xiàn)。除了個(gè)別造假文章外，現(xiàn)在科技文獻(xiàn)中還存在大量假陽(yáng)性結(jié)果。據(jù)業(yè)內(nèi)人士估計(jì)，《科學(xué)》，《自然》這樣的頂尖雜志可能有50%以上的結(jié)果無(wú)法重復(fù)。2005年，斯坦福大學(xué)的Ioannidis在跟蹤多個(gè)重大發(fā)現(xiàn)后得出結(jié)論現(xiàn)在大多數(shù)的發(fā)表數(shù)據(jù)是錯(cuò)誤的。如何在文獻(xiàn)中挑選出真正有價(jià)值的東西絕非易事�？紤]到藥物研發(fā)涉及上面提到的多學(xué)科數(shù)據(jù)，深刻的分析和準(zhǔn)確的判斷可以說(shuō)是衡量一個(gè)團(tuán)隊(duì)技術(shù)水平一個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)。 分析項(xiàng)目可行性的確需要大量的知識(shí)和實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)，而戰(zhàn)機(jī)的把握也很重要。林彪曾說(shuō)打仗要有七分勝率。勝率太小，風(fēng)險(xiǎn)太大；等更大的勝率則可能失去戰(zhàn)機(jī)。目前新藥研發(fā)的平均勝率約為~8%（從一期臨床算）。如果從項(xiàng)目開(kāi)始算，應(yīng)該小于<1%。所以如果有一分勝率，就得調(diào)兵遣將了。 “知彼”固然十分重要，戰(zhàn)略的另一個(gè)成分是“知己”。這個(gè)理論上容易但實(shí)際上人們通常會(huì)高估自己的實(shí)力，做出一些蚍蜉撼大樹(shù)的決定。決策者做決定之前一定要參照業(yè)界歷史數(shù)據(jù)，自己過(guò)去的勝率。不要假設(shè)如果你車(chē)輪的所有分子同時(shí)向前運(yùn)動(dòng)，你就明年不用買(mǎi)汽油了。 總之，全面，客觀，冷靜地分析項(xiàng)目的可行性和自己的戰(zhàn)斗力是一個(gè)項(xiàng)目開(kāi)始之前的必要工作。這個(gè)工作做的越好，你成功的機(jī)會(huì)就越大。 |
3樓2012-02-26 20:12:57
tingfengyin
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11樓2012-02-28 03:40:27
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