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專業(yè): 天然藥物化學

[交流] Nat Rev：個體化治療的曙光

2012-03-26 13:27 來源：丁香園作者：echo1166

2011年發(fā)布了人們期盼已久的來自針對膀胱癌的新輔助化療和輔助治療方案制定的數(shù)據，為未來工作打下基礎。一系列研究的發(fā)現(xiàn)使得我們在疾病個體化治療方面邁出了第一步。

關鍵優(yōu)勢

膀胱癌靶向治療研究中得到的結果令人興奮，為未來這一領域中的研究打下了堅定基礎；

第三期臨床隨機研究證實了新輔助化療能延長侵犯肌層的膀胱癌患者的生存期；

在進行膀胱全切術前，存在表達20個基因的模型來確定患者是否存在淋巴結轉移；

證據證實膀胱癌中存在一系列染色體重組基因，為未來研究指明了方向；

在疾病預后和預測個體對化療反應方面，利用免疫組化測定的p53并非一個好的評價指標。

2011年在膀胱癌研究領域取得了長足進展。研究致力于確定更明確、能指導膀胱癌靶向治療的方案。歐洲的一項大型三期臨床試驗確定了新輔助化療有助于改善膀胱癌患者的生存期、對疾病有潛在促進作用的基因突變，發(fā)現(xiàn)了在根治性膀胱切除術前預測淋巴結轉移的基因標記。綜合考慮上述進展，我們對膀胱癌治療有了更深入的理解，這些發(fā)現(xiàn)對膀胱癌患者個體化治療和評估奠定了基礎。

目前，由于缺乏研究數(shù)據靶向治療還沒有用于晚期膀胱癌患者的常規(guī)治療。在2011年發(fā)表的兩項著名的大型研究補充了這方面的空白。普遍認為腫瘤中血管生成在疾病發(fā)展中起著重要作用，因此抑制血管生成的藥物能用于腫瘤治療。證據提示血管內皮生長因子（VEGF）在膀胱上皮腫瘤中起重要作用，但很少有臨床研究調查在膀胱上皮腫瘤中應用血管抑制因子。Hoosier Oncology Group發(fā)表了一項在43名晚期膀胱上皮腫瘤患者中應用順氯氨鉑-吉西他濱治療方案聯(lián)合VGEF抗體（bevacizumab）的單中心二期臨床研究。放療應答率為72%（19%為完全應答），生存率中位數(shù)為19.1個月。令人振奮的試驗結果提示本次試驗結果較歷史研究結果顯著改善，既往總體生存率為14-18個月。在21%的研究隊列中出現(xiàn)了肺栓塞或深靜脈血栓，所以在試驗中途對吉西他濱減量。Cancer and Leukemia Group B資助了一個針對晚期膀胱癌患者治療方案的隨機對照三期臨床研究。

除了靶向治療外，2011年發(fā)表了對膀胱癌肺轉移新的認識。內皮素-1是血管收縮因子，其表達水平與侵犯肌層呈正相關，與膀胱癌患者生存期呈負相關。新的臨床發(fā)現(xiàn)提示ET-1及其受體必須用于膀胱癌肺轉移的患者，這一過程依賴于肺內巨噬細胞的活動。重要的是，藥物對ET-1的抑制，口服ET-1受體抑制劑能預防肺轉移的發(fā)生，但是對原發(fā)或轉移性腫瘤幾乎無效。將這些發(fā)現(xiàn)轉為臨床應用提示著使用ET-1受體抑制劑在輔助治療中有效但在轉移治療中無效。這一信息會指導未來ET-1抑制劑在膀胱腫瘤中的應用。

2011年報道了歐洲新輔助化療三期臨床研究數(shù)據的更新。研究納入了T2三級、T3或T4（N0M0）膀胱腫瘤計劃進行放射性膀胱切除術或放療的患者。976名患者隨機分為兩組，或進行三個療程的21天順氯氨鉑、氨甲喋呤和長春堿化學治療，或僅進行膀胱腫瘤切除術或膀胱放療。該研究的第一個結果出現(xiàn)在1999年——化療對患者有益，但研究結果并沒有達到統(tǒng)計顯著差異。在目前的報道中，使用CMW化療方案的患者中死亡率降低了16%，10年生存率顯著提高（從30%至36%）。值得注意的是，在膀胱切除術患者中死亡率降低了26%，這與SWOG所報道的使用新輔助化療——氨甲喋呤、長春堿、阿霉素和順氯氨鉑（MVAC）方案進行治療所降低的死亡率可比。重要的是，來自兩個以新輔助化療為治療方案的隨機對照III期研究的證據提示治療能改善患者生存率，因此在所有準備進行局部膀胱治療存在腫瘤侵犯肌層的患者中必須考慮是否應用新輔助化療。

雖然存在積極意義的研究結果（基于病理危險分層），但我們可以發(fā)現(xiàn)大部分接受新輔助化療的患者并不能從中獲益。對存在高復發(fā)風險的患者中必須應用有效的預后評估測試來判斷是否需要進行新輔助化療，這種測試能幫助針對每一個患者選擇最有效的治療。在2011年的確出現(xiàn)了針對膀胱癌的一些預后標記物。一個新研究中，在3個不同的膀胱切除術的隊列中評價基因表達，并且術中評估淋巴結的病理狀態(tài)。在兩個隊列（分別納入了90和66名患者）中進行了20個基因表達的評價，已證實在更大的樣本中（185）這種方式也是有效的。經證實隊列中的患者已經在既往的研究中進行過分析。20個基因表達的模型在高危淋巴結轉移的組中RR率是1.74，在低危組中RR是0.70，并且該結果獨立于淋巴轉移的分級。使用這種方法，我們可以發(fā)現(xiàn)高危淋巴結轉移的患者，并且在他們進行根治性治療前推薦首先進行新輔助化療。

在膀胱癌患者中采集外周血樣本來確定預后相關生物標記。最初的報道是在88名患者中的研究發(fā)現(xiàn)。研究中觀察到了既往已經證實的基因突變（TP53, RB1 和HRAS），同時也發(fā)現(xiàn)了一些新的突變。其中，UIX是最常見的突變基因（存在于21%的受試者中），17個發(fā)生突變，5變異突變，1名同義突變。8個新發(fā)現(xiàn)的突變基因與染色體重塑相關，提示了膀胱癌未來研究方向。有趣的是染色體重塑突變在其他腫瘤類型中也經常出現(xiàn)提示其在腫瘤形成中的作用。

回顧性研究結果提示p53是預后指標，同時也是對化療是否應答的潛在預測指標。然而，針對p53的III期臨床試驗提出在進行放射性膀胱切除術的患者中p53的提示作用并不令人滿意。值得注意的是，基于現(xiàn)有的病理危險分層，對疾病早期的患者（T1–2 N0 M0)一般不推薦應用新輔助化療。

腫瘤沒有出現(xiàn)p53過度表達的患者中（免疫組化檢查表達小于10%），腫瘤中p53表達陽性的患者隨機分為MVAC化療組和觀察組。共入選了521名患者，272名腫瘤表達p53，其中42%的患者被分入了化療組。

研究結果是陰性的，無論患者p53表達與否，5年復發(fā)率皆為20%，p53表達接受化療的患者和p53不表達沒有接受化療的患者的復發(fā)風險相似。

換句話說，對p53的免疫組化評價并不實用。研究關注于大規(guī)模膀胱癌臨床研究完成中遇到的挑戰(zhàn)（多個學術機構參與，持續(xù)時間超過8年），以及在膀胱上皮腫瘤中尋找提示預后的生物標記的必要性。

總之，基于本文所描述的發(fā)現(xiàn)我們對于未來可能用于膀胱癌治療的方案有了更深入的理解。未來，在個體化評估的基礎上，我們能在膀胱癌患者中進行更多目前還在研發(fā)中的

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要站著,不要總是站著完全可以讓任何人在任何特定時間內適當?shù)孛靼兹魏问虑?

1樓 2012-04-01 17:00:01

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