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北京石油化工學(xué)院2026年研究生招生接收調(diào)劑公告
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[資源] 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則

化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則
概述
        任何影響藥物純度的物質(zhì)統(tǒng)稱為雜質(zhì)。雜質(zhì)的研究是藥品研發(fā)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。它包括選擇合適的分析方法,準(zhǔn)確地分辨與測定雜質(zhì)的含量并綜合藥學(xué)、毒理及臨床研究的結(jié)果確定雜質(zhì)的合理限度。這一研究貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過程。由于藥品在臨床使用中產(chǎn)生的不良反應(yīng)除了與藥品本身的藥理活性有關(guān)外,有時(shí)與藥品中存在的雜質(zhì)也有很大關(guān)系。例如,青霉素等抗生素中的多聚物等高分子雜質(zhì)是引起過敏的主要原因。所以規(guī)范地進(jìn)行雜質(zhì)的研究,并將其控制在一個(gè)安全、合理的限度范圍之內(nèi),將直接關(guān)系到上市藥品的質(zhì)量及安全性。
        本指導(dǎo)原則是在借鑒國外相關(guān)指導(dǎo)原則[1][2]的基礎(chǔ)上,結(jié)合我國新藥研發(fā)的實(shí)際情況制定的。目的是為我國的藥品研發(fā)提供有益的指導(dǎo),從而提高藥品的質(zhì)量,保證人民的用藥安全。由于新藥研究的探索性很強(qiáng),每種藥品的具體研究情況差異有可能很大,本指導(dǎo)原則不可能涵蓋雜質(zhì)研究的全部,僅提供了一個(gè)基本的研究思路和方法。特殊情況下,研究單位可在科學(xué)、合理的基礎(chǔ)上,對雜質(zhì)進(jìn)行研究,只要能用科學(xué)的數(shù)據(jù)證明藥品中存在的雜質(zhì)可被控制在安全、合理的范圍內(nèi),就達(dá)到了雜質(zhì)研究的目的。本指導(dǎo)原則涵蓋的范圍包括新的及仿制已有國家標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)原料藥及制劑。發(fā)酵工藝生產(chǎn)的抗生素類藥物一般不包括在本原則的討論范疇,但如有可能,也建議參考本原則的有關(guān)要求。由于我國對臨床研究也實(shí)行行政審批的管理,所以,本指導(dǎo)原則不僅適用于上述藥品的上市生產(chǎn)申請,也適用于臨床研究的申請。
雜質(zhì)的分類
        藥品中的雜質(zhì)按其理化性質(zhì)一般分為三類:有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)及殘留溶劑。按照其來源,雜質(zhì)可以分為工藝雜質(zhì)(包括合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物及試劑、中間體、副產(chǎn)物等)、降解產(chǎn)物、從反應(yīng)物及試劑中混入的雜質(zhì)等。按照其毒性分類,雜質(zhì)又可分為毒性雜質(zhì)和普通雜質(zhì)等。雜質(zhì)還可按其化學(xué)結(jié)構(gòu)分類,如其它甾體、其它生物堿、幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和聚合物等。
        本指導(dǎo)原則主要按照雜質(zhì)的理化性質(zhì)分類。
        有機(jī)雜質(zhì)包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等,可能是已知的或未知的、揮發(fā)性的或不揮發(fā)性的。由于這類雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)一般與活性成分類似或具淵源關(guān)系,故通常又可稱之為有關(guān)物質(zhì)。
        無機(jī)雜質(zhì)是指在原料藥及制劑生產(chǎn)或傳遞過程中產(chǎn)生的雜質(zhì),這些雜質(zhì)通常是已知的,主要包括:反應(yīng)試劑、配位體、催化劑、重金屬、其它殘留的金屬、無機(jī)鹽、助濾劑、活性炭等。
        殘留溶劑是指在原料藥及制劑生產(chǎn)過程中使用的有機(jī)溶劑,其研究可參考有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。
        對映異構(gòu)體雜質(zhì)屬于雜質(zhì)范疇,有關(guān)此類雜質(zhì)的研究將在手性化合物研究指導(dǎo)原則中另行規(guī)定,本指導(dǎo)原則不作重復(fù)討論。
        生產(chǎn)過程中引入的外來污染物、原料藥的不同晶型不屬于本文討論范疇。
分析方法
        分析方法的選擇直接關(guān)系到雜質(zhì)測定結(jié)果的專屬性與準(zhǔn)確性,因此,在進(jìn)行雜質(zhì)研究時(shí)首要問題是選擇合適的雜質(zhì)分析方法。
        (一)分析方法的選擇
        1、有機(jī)雜質(zhì)的分析方法
        有機(jī)雜質(zhì)的檢測方法包括化學(xué)法、光譜法、色譜法等,因藥物結(jié)構(gòu)及降解產(chǎn)物的不同采用不同的檢測方法。通過合適的分析技術(shù)將不同結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)進(jìn)行分離、檢測,從而達(dá)到對雜質(zhì)的有效控制。隨著分離、檢測技術(shù)的發(fā)展與更新,高效、快速的分離技術(shù)與靈敏、穩(wěn)定、準(zhǔn)確、適用的檢測手段相結(jié)合,幾乎所有的有機(jī)雜質(zhì)均能在合適的條件下得到很好的分離與檢測。在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中,目前普遍采用的雜質(zhì)檢測方法主要為高效液相色譜法(High Performance Liquid Chromatography;HPLC)、薄層色譜法(Thin Layer Chromatography;TLC)、氣相色譜法(Gas Chromatography;GC)和毛細(xì)管電泳法(Capillary Electrophoresis;CE)。應(yīng)根據(jù)藥物及雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要求等確定適宜的檢測方法。由于各種分析方法均具有一定的局限性,因此在進(jìn)行雜質(zhì)分析時(shí),應(yīng)注意不同原理的分析方法間的相互補(bǔ)充與驗(yàn)證,如HPLC與TLC及HPLC與CE的互相補(bǔ)充,反相HPLC系統(tǒng)與正相HPLC系統(tǒng)的相互補(bǔ)充,HPLC不同檢測器檢測結(jié)果的相互補(bǔ)充等。
        2、無機(jī)雜質(zhì)的分析方法
        無機(jī)雜質(zhì)的產(chǎn)生主要與生產(chǎn)工藝過程有關(guān)。由于許多無機(jī)雜質(zhì)直接影響藥品的穩(wěn)定性,并可反映生產(chǎn)工藝本身的情況,了解藥品中無機(jī)雜質(zhì)的情況對評價(jià)藥品生產(chǎn)工藝的狀況有重要意義。對于無機(jī)雜質(zhì),各國藥典都收載了經(jīng)典、簡便而又行之有效的檢測方法。對于成熟生產(chǎn)工藝的仿制,可根據(jù)實(shí)際情況,采用藥典收載的方法進(jìn)行質(zhì)量考察及控制。對于采用新
生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的新藥,鼓勵(lì)采用離子色譜法及電感耦合等離子發(fā)射光譜-質(zhì)譜(ICP-MS)等分析技術(shù),對產(chǎn)品中可能存在的各類無機(jī)雜質(zhì)進(jìn)行定性、定量分析,以便對其生產(chǎn)工藝進(jìn)行合理評價(jià),并為制定合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。
通常情況下,不揮發(fā)性無機(jī)雜質(zhì)采用熾灼殘?jiān)ㄟM(jìn)行檢測。某些金屬陽離子雜質(zhì)(銀、鉛、汞、銅、鎘、鉍、銻、錫、砷、鋅、鈷與鎳等)籠統(tǒng)地用重金屬限度檢查法進(jìn)行控制。因在藥品生產(chǎn)中遇到鉛的機(jī)會(huì)較多,且鉛易積蓄中毒,故作為重金屬的代表,以鉛的限量表示重金屬限度。如需對某種(些)特定金屬離子或上述方法不能檢測到的金屬離子作限度要求,可采用專屬性較強(qiáng)的原子吸收分光光度法或具有一定專屬性的經(jīng)典比色法(如采用藥典已收載的鐵鹽、銨鹽、硒等的檢查法檢測藥品中微量鐵鹽、銨鹽和硒等雜質(zhì))。雖然重金屬檢查法可同時(shí)檢測砷,但因其毒性大,且易帶入產(chǎn)品中,故需采用靈敏度高、專屬性強(qiáng)的砷鹽檢查法進(jìn)行專項(xiàng)考察和控制,各國藥典收載的方法已歷經(jīng)多年驗(yàn)證,行之有效,應(yīng)加以引用。
        由于硫酸根離子、氯離子、硫離子等多來源于生產(chǎn)中所用的干燥劑、催化劑或pH調(diào)節(jié)劑等,考察其在產(chǎn)品中的殘留量,可反映產(chǎn)品純度,故應(yīng)采用藥典中的經(jīng)典方法進(jìn)行檢測。如生產(chǎn)中用到劇毒物(如氰化物等),須采用藥典方法檢測可能引入產(chǎn)品中的痕量殘留物。
        對于藥典尚未收載的無機(jī)雜質(zhì)(如磷酸鹽、亞磷酸鹽、鋁離子、鉻離子等)的檢測,可根據(jù)其理化特性,采用具有一定專屬性、靈敏度等的方法,如離子色譜法、原子吸收分光光度法、比色法等。
        (二)分析方法的驗(yàn)證
        雜質(zhì)檢測方法的驗(yàn)證應(yīng)參照相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行,重點(diǎn)在于專屬性和靈敏度的驗(yàn)證。專屬性系指在其它成分可能共存的情況下,采用的方法能準(zhǔn)確測定出被測雜質(zhì)的特性。檢測限是反映分析方法靈敏度的一個(gè)重要指標(biāo),所用分析方法的檢測限一定要符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對雜質(zhì)限度的要求,最低檢測限不得大于該雜質(zhì)的報(bào)告限度。
        為驗(yàn)證雜質(zhì)分析方法的專屬性,對于原料藥,可根據(jù)其合成工藝,采用各步反應(yīng)的中間體(尤其是后幾步反應(yīng)的中間體)、立體異構(gòu)體、粗品、重結(jié)晶母液等作為測試品進(jìn)行系統(tǒng)適用性研究,考察產(chǎn)品中各雜質(zhì)峰及主成分峰相互間的分離度是否符合要求,從而驗(yàn)證方法對工藝雜質(zhì)的分離能力。
        為了考察方法能否有效檢測出原料藥或制劑中的降解產(chǎn)物,還可根據(jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、制劑的處方與工藝、儲(chǔ)存條件等選用合適的酸、堿、光、熱、氧化反應(yīng)等加速破壞性試驗(yàn)來驗(yàn)證分析方法的專屬性,必要時(shí)可采用二極管陣列檢測器、質(zhì)譜檢測器等檢測峰的純度。因?yàn)樵趶?qiáng)制降解試驗(yàn)條件下產(chǎn)生的降解產(chǎn)物較藥品貨架期產(chǎn)生的降解產(chǎn)物復(fù)雜、未知雜質(zhì)多,分離難度大,上述分析方法可有效地顯示各色譜峰的純度,以免因分離度不符合要求,導(dǎo)致分析結(jié)果的不準(zhǔn)確。如不具備檢測峰純度的試驗(yàn)條件,可通過適當(dāng)調(diào)整流動(dòng)相的組成或比例使各色譜峰的相對保留時(shí)間發(fā)生改變,用同一份經(jīng)加速破壞試驗(yàn)的供試品溶液進(jìn)樣,然后比較流動(dòng)相調(diào)整前后雜質(zhì)峰的個(gè)數(shù);也可采用TLC法比較同一份經(jīng)加速破壞試驗(yàn)的供試品溶液在不同展開系統(tǒng)下的斑點(diǎn)個(gè)數(shù)及位置,以此佐證雜質(zhì)分析方法的專屬性。
        強(qiáng)制降解試驗(yàn)對于未知雜質(zhì)的分離度考察是非常必要的,其目的主要是提供關(guān)于雜質(zhì)(特別是降解物)與主成分的分離情況、樣品穩(wěn)定性及降解途徑等重要信息。在試驗(yàn)過程中,應(yīng)注意破壞性試驗(yàn)要適度,應(yīng)著重考察敏感條件。如產(chǎn)品在一定條件下穩(wěn)定,則無必要再提高條件的劇烈程度進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)。破壞試驗(yàn)的程度暫無統(tǒng)一要求,一般以強(qiáng)力破壞后主成分的含量仍占絕大部分為宜。此時(shí)已產(chǎn)生了一定量的降解產(chǎn)物,與樣品長期放置的降解情況相似,考察此情況下的分離度更具有實(shí)際意義。要達(dá)到這種破壞程度,需要在研究過程中進(jìn)行摸索,先通過初步試驗(yàn)了解樣品對光、熱、濕、酸、堿、氧化條件的基本穩(wěn)定情況,然后進(jìn)一步調(diào)整破壞性試驗(yàn)條件(如光照強(qiáng)度、酸堿濃度、破壞的時(shí)間、溫度等),以得到能充分反映降解產(chǎn)物與主成分分離的結(jié)果和圖譜。另外,通過比較試驗(yàn)前后主峰面積的變化,還可粗略估算降解物對主成分的相對響應(yīng)因子,了解樣品在各種條件下的穩(wěn)定性,為包裝及貯藏條件的選擇等提供信息。對于性質(zhì)相對穩(wěn)定的藥品,如有充分的文獻(xiàn)依據(jù)或試驗(yàn)數(shù)據(jù),則可以免做強(qiáng)制降解試驗(yàn)。
        (三)有機(jī)雜質(zhì)的定量方法
        有機(jī)雜質(zhì)的檢測一般多采用HPLC法,有時(shí)也采用TLC、GC等其它方法。
        如采用HPLC法,須采用峰面積法,具體定量方法有①外標(biāo)法(雜質(zhì)對照品法)、②加校正因子的主成分自身對照法、③不加校正因子的主成分自身對照法、④峰面積歸一化法。①法定量比較準(zhǔn)確,采用時(shí)應(yīng)對對照品進(jìn)行評估和確認(rèn),并制訂質(zhì)量要求。②法應(yīng)對校正因子進(jìn)行嚴(yán)格測定,僅適用于已知雜質(zhì)的控制。③法的前提是假定雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)因子基本相同。一般情況下,如雜質(zhì)與主成分的分子結(jié)構(gòu)相似,其響應(yīng)因子差別不會(huì)太大。④法簡便快捷,但因各雜質(zhì)與主成分響應(yīng)因子不一定相同、雜質(zhì)量與主成分量不一定在同一線性范圍內(nèi)、儀器對微量雜質(zhì)和常量主成分的積分精度及準(zhǔn)確度不相同等因素,所以在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用有一定的局限性。
        有關(guān)物質(zhì)中包括已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)。已知雜質(zhì)對主成分的相對響應(yīng)因子在0.9-1.1范圍內(nèi)[3]時(shí),可以用主成分的自身對照法計(jì)算含量,超出0.9-1.1范圍時(shí),宜用雜質(zhì)對照品法計(jì)算含量,也可用加校正因子的主成分自身對照法。理想的定量方法為已知雜質(zhì)對照品法與未知雜質(zhì)不加校正因子的主成分自身對照法兩者的結(jié)合。研究人員可根據(jù)實(shí)際情況選用合適的定量方法。
        在選擇合適的分析方法時(shí)還應(yīng)考慮生產(chǎn)能力及質(zhì)量控制的可行性等技術(shù)因素。盡管在附件中規(guī)定的限度精確到小數(shù)點(diǎn)后第二位,但并不意味著在日常的生產(chǎn)質(zhì)控中所用的分析方法也要如此精確。如經(jīng)過必要的驗(yàn)證,也可采用薄層色譜法等分析方法。在研發(fā)過程中,如果分析方法有改變,則應(yīng)進(jìn)行方法改變前后所得分析結(jié)果的可比性研究。
        對于TLC法,通常采用雜質(zhì)對照品法和主成分自身對照法進(jìn)行檢控制,后者僅限于雜質(zhì)斑點(diǎn)的顏色與主成分斑點(diǎn)顏色一致的情況下使用。
雜質(zhì)檢測數(shù)據(jù)的積累
        雜質(zhì)檢測數(shù)據(jù)的積累是制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)限度的重要依據(jù)之一,它包括藥品研制過程中所有批次樣品(包括用于安全性、臨床研究的樣品)的雜質(zhì)檢測數(shù)據(jù)。應(yīng)該對大于報(bào)告限度的各雜質(zhì)的檢測結(jié)果進(jìn)行匯總,各雜質(zhì)應(yīng)以編號或保留時(shí)間作為標(biāo)識以便區(qū)分識別。
        檢測結(jié)果應(yīng)提供具體試驗(yàn)數(shù)據(jù)(如雜質(zhì)的保留時(shí)間及含量),不能籠統(tǒng)地表述為“符合要求”或“合格”等。每批樣品中大于報(bào)告限度的任何雜質(zhì)都應(yīng)在其檢測報(bào)告中加以體現(xiàn)和說明,如要放寬附件1及2中雜質(zhì)的報(bào)告限度,則應(yīng)提供合理的依據(jù)。大于報(bào)告限度的任何雜質(zhì)均應(yīng)統(tǒng)計(jì)在內(nèi),并計(jì)入總雜質(zhì)中。如雜質(zhì)含量小于1.0%,則報(bào)告的數(shù)據(jù)應(yīng)精確到小數(shù)點(diǎn)后第二位;如雜質(zhì)含量大于1.0%,則報(bào)告的數(shù)據(jù)可精確到小數(shù)點(diǎn)后第一位。建議采用表格的形式,列出每批樣品的批號、批量、生產(chǎn)日期與地點(diǎn)、生產(chǎn)工藝、單個(gè)雜質(zhì)及總雜質(zhì)的含量、產(chǎn)品的用途(如臨床研究、穩(wěn)定性考察等)與所用分析方法有關(guān)的參考文獻(xiàn)。對于制劑,還應(yīng)注明所用原料藥的批號、制劑的內(nèi)包裝及其封閉物及貯存條件等。
        法學(xué)研究中雜質(zhì)分離度和檢測限的圖譜、代表性批次的圖譜、采用其它雜質(zhì)檢測方法所得的圖譜、加速及長期穩(wěn)定性試驗(yàn)的圖譜等,可以輔助說明產(chǎn)品中雜質(zhì)的概況。如有必要,申報(bào)單位還應(yīng)提供所有批次產(chǎn)品的雜質(zhì)概況(如色譜圖等)。
        建議列表說明每一次安全性研究與臨床研究用樣品的原料藥的批號。
        藥物研發(fā)者應(yīng)將藥品在合成、純化、制劑制備與貯存過程中實(shí)際或可能產(chǎn)生的雜質(zhì)盡量全面地加以總結(jié),還應(yīng)對合成過程中引入的雜質(zhì)、可能會(huì)由原材料帶入成品中的雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、原料藥與輔料或內(nèi)包裝材料、封閉物之間的反應(yīng)產(chǎn)物等做出評估。對合成過程中引入雜質(zhì)的評估,應(yīng)僅限于對現(xiàn)有化學(xué)反應(yīng)條件下可能產(chǎn)生的雜質(zhì)。對檢測雜質(zhì)所做的研究工作,包括小試與中試樣品的雜質(zhì)實(shí)測結(jié)果、以及為了鑒定樣品貯存過程中可能產(chǎn)生雜質(zhì)而進(jìn)行的加速破壞降解試驗(yàn)的結(jié)果等,均應(yīng)進(jìn)行歸納總結(jié),從而為雜質(zhì)限度的確定提供參考。此外,還應(yīng)對整個(gè)研發(fā)過程中的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模、中試規(guī)模樣品的雜質(zhì)情況進(jìn)行比較,如果雜質(zhì)的種類、數(shù)量及含量不一致,則應(yīng)進(jìn)行合理的分析。
        對于超過鑒定限度的雜質(zhì)應(yīng)作進(jìn)一步的研究,確定其來源,推測其可能的結(jié)構(gòu),進(jìn)而判斷該雜質(zhì)對藥物安全性的影響;對于在穩(wěn)定性研究中產(chǎn)生的超過鑒定限度的降解產(chǎn)物也應(yīng)做相應(yīng)的研究。對于未超過鑒定限度的雜質(zhì)一般不需進(jìn)行結(jié)構(gòu)研究。對于可能具有特殊的生理活性或毒性的雜質(zhì),則應(yīng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證和安全性驗(yàn)證。
        在雜質(zhì)研究時(shí),應(yīng)根據(jù)具體的生產(chǎn)工藝,對原料藥制備過程中涉及到的無機(jī)物進(jìn)行檢測,根據(jù)整個(gè)研發(fā)過程中的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模、中試規(guī)模樣品的實(shí)測情況,對催化劑、重金屬等無機(jī)雜質(zhì)帶入成品中的可能性進(jìn)行評估,就質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否收載這些無機(jī)雜質(zhì)檢測項(xiàng)目進(jìn)行必要的討論說明,并提供相關(guān)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)依據(jù)。
雜質(zhì)限度的制訂
        質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)詳細(xì)說明各雜質(zhì)的檢測方法及其限度。在制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)的限度時(shí),首先應(yīng)從安全性方面進(jìn)行考慮,尤其對于有藥理活性或毒性的雜質(zhì);其次應(yīng)考慮生產(chǎn)的可行性及批與批之間的正常波動(dòng);還要考慮藥品本身的穩(wěn)定性。在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂過程中應(yīng)充分論證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否收載某一雜質(zhì)檢測項(xiàng)目及其限度制訂的合理性?筛鶕(jù)穩(wěn)定性考察、原料藥的制備工藝、制劑工藝、降解途徑等的研究及批次檢測結(jié)果來預(yù)測正式生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)品的雜質(zhì)概況。當(dāng)雜質(zhì)有特殊的藥理活性或毒性時(shí),分析方法的定量限及檢出限應(yīng)與該雜質(zhì)的控制限度相適應(yīng)。設(shè)定的雜質(zhì)限度不能高于安全性數(shù)據(jù)所能支持的水平,同時(shí)也要與生產(chǎn)的可行性及分析能力相一致。在確保產(chǎn)品安全的前提下,雜質(zhì)限度的確定主要基于中試規(guī)模以上產(chǎn)品的實(shí)測情況,考慮到實(shí)際生產(chǎn)情況的誤差及產(chǎn)品的穩(wěn)定性,往往對限度做適當(dāng)放寬。如果各批次間的雜質(zhì)含量相差很大,則應(yīng)以生產(chǎn)工藝穩(wěn)定后的產(chǎn)品為依據(jù),確定雜質(zhì)限度。
        除降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)外,已在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制,且在制劑過程中含量沒有增加的雜質(zhì),制劑中一般不再控制。
有機(jī)雜質(zhì)的限度確定
        質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對有機(jī)雜質(zhì)的限度規(guī)定應(yīng)包括:每一個(gè)已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)及總雜質(zhì)。共存的異構(gòu)體和抗生素的多組分一般不作為雜質(zhì)進(jìn)行控制,必要時(shí)作為共存物質(zhì)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定其比例。單一的對映體藥物,其對映異構(gòu)體應(yīng)作為雜質(zhì)控制。
        由于創(chuàng)新藥物與仿制藥情況不同,在確定雜質(zhì)限度時(shí),可有所區(qū)別,所以本指導(dǎo)原則在此分別予以說明。
創(chuàng)新藥物
        創(chuàng)新藥物是指國內(nèi)外均未上市的新的化學(xué)實(shí)體及其制劑。由于在創(chuàng)新藥物的研究過程中,需通過一系列的藥理毒理及臨床研究來驗(yàn)證該藥品的安全有效性,而研究所用的樣品本身會(huì)包含一定種類與數(shù)量的雜質(zhì),所以如果在這些研究中并未明顯反映出與雜質(zhì)有關(guān)的毒副作用,即使有些雜質(zhì)的含量超出了附件1或2的質(zhì)控限度,仍可認(rèn)為該雜質(zhì)的含量已經(jīng)通過了安全性的驗(yàn)證。在此前提之下,如果該雜質(zhì)的含量同時(shí)也在正常的制備工藝所允許的限度范圍內(nèi),那么根據(jù)試驗(yàn)樣品中雜質(zhì)的含量所確定的限度可認(rèn)為是合理的。由于動(dòng)物與人在毒性反應(yīng)上的差異、臨床試驗(yàn)例數(shù)的限制,致使在新藥申請上市時(shí)的安全性數(shù)據(jù)仍很有限,據(jù)此制定的雜質(zhì)限度尚不能完全保證產(chǎn)品的安全性,故新產(chǎn)品應(yīng)在上市后繼續(xù)監(jiān)測不良反應(yīng),并對新增不良反應(yīng)的原因進(jìn)行分析。如與雜質(zhì)有關(guān),則應(yīng)分析原因,設(shè)法降低雜質(zhì)含量,這樣制訂出來的雜質(zhì)限度才能保證產(chǎn)品的安全性。如某雜質(zhì)同時(shí)也是該藥物在動(dòng)物或人體中的主要代謝產(chǎn)物,則對該雜質(zhì)可不考慮其安全性,但需制訂合理的限度。
        對于用于某些適應(yīng)癥的藥物,可以根據(jù)用藥人群、劑量、用藥周期、臨床經(jīng)驗(yàn)、利弊權(quán)衡等,對雜質(zhì)的限度做適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。當(dāng)研究證明某些藥物中的雜質(zhì)與不良反應(yīng)有關(guān),則應(yīng)在制訂該雜質(zhì)的限度時(shí)引起重視,并適當(dāng)提高限度要求。反之,雜質(zhì)的限度可適當(dāng)放寬。由此可見,在特殊情況下,應(yīng)具體問題具體分析,在保證安全的前提下,可以修改附件1或2中的限度,并同時(shí)提供修改限度的充分理由。
        當(dāng)雜質(zhì)的限度大于附件1或2中的規(guī)定時(shí),可根據(jù)附件3中的決策樹來考慮下一步的研究。在某些情況下,將雜質(zhì)的限度降到符合附件1或2的要求,可能比提供該雜質(zhì)的安全性數(shù)據(jù)更為簡單。如果能有比較充足的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)證明該雜質(zhì)的安全性,也可不降低該雜質(zhì)的限度。如果以上兩種途徑均不可行,則應(yīng)考慮進(jìn)行必要的安全性研究,其結(jié)果的可靠性與一系列因素有關(guān),如病例數(shù)、日劑量、給藥途徑與療程等。盡管直接用分離純化的雜質(zhì)進(jìn)行安全性研究比較合適,但也可采用含有雜質(zhì)的原料藥進(jìn)行研究。
仿制已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品
        對于仿制已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品,可以根據(jù)已有的標(biāo)準(zhǔn)制訂相應(yīng)的雜質(zhì)限度。如果該標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)的限度,應(yīng)與已上市同品種藥品(建議首選原研發(fā)企業(yè)在有效期內(nèi)的產(chǎn)品)進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究,分析其雜質(zhì)的種類與含量,根據(jù)研究的結(jié)果,以及穩(wěn)定性考察的結(jié)果,決定是否需在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對雜質(zhì)進(jìn)行控制。如果難以獲得已上市同品種的標(biāo)準(zhǔn),但有相同原料藥的其它劑型上市,則在制訂雜質(zhì)限度時(shí),可參考此上市產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),對雜質(zhì)進(jìn)行控制。
        由于工藝或處方的不同導(dǎo)致在研產(chǎn)品與已上市同品種產(chǎn)品的雜質(zhì)種類不同,仿制產(chǎn)品中新雜質(zhì)的含量高于附件1或2規(guī)定的合理限度,或在研產(chǎn)品的雜質(zhì)含量明顯高于已上市的同品種產(chǎn)品的雜質(zhì)實(shí)測值。為了保證產(chǎn)品的安全性,應(yīng)考慮優(yōu)化產(chǎn)品的處方與制備工藝,將雜質(zhì)的含量降到規(guī)定的質(zhì)控限度以內(nèi)。如仍不能達(dá)到要求,則應(yīng)做必要的安全性研究。
其它新藥
改變給藥途徑的制劑,其雜質(zhì)限度的確定參照創(chuàng)新藥物的要求進(jìn)行。
        對于其它類別的新藥,如果能夠獲得已上市的對照樣品,則可按照仿制已有標(biāo)準(zhǔn)的藥品的研究思路,在詳細(xì)的質(zhì)量對比研究的基礎(chǔ)上,確定雜質(zhì)的限度。如果不能獲得對照樣品,則應(yīng)參照創(chuàng)新藥物的要求確定雜質(zhì)限度,或通過詳細(xì)的安全性試驗(yàn)來證明已有的雜質(zhì)限度是安全的。
無機(jī)雜質(zhì)的限度確定
        無機(jī)雜質(zhì)的限度主要根據(jù)該雜質(zhì)的毒性、對藥品本身質(zhì)量(如穩(wěn)定性)的影響及各批次產(chǎn)品的實(shí)測結(jié)果而定。如果某些產(chǎn)品的無機(jī)雜質(zhì)在放置過程中會(huì)增加,則制訂該雜質(zhì)的限度時(shí),還應(yīng)綜合考慮穩(wěn)定性考察的結(jié)果。
        各國藥典收載的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及我國已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的注冊標(biāo)準(zhǔn)中包含有各類無機(jī)雜質(zhì)的限度,在這些限度以內(nèi)的無機(jī)雜質(zhì)可以認(rèn)為其安全性已得到了確認(rèn)。因此,這些限度對于我們確定在研產(chǎn)品的無機(jī)雜質(zhì)限度具有重要的參考價(jià)值。要注意根據(jù)在研產(chǎn)品的給藥途徑、適應(yīng)癥、劑量等選擇合適的參考標(biāo)準(zhǔn),確定合理的限度。
臨床研究申請與上市生產(chǎn)申請階段的雜質(zhì)研究[4][5]
        我國對藥品的注冊審批分為臨床研究與上市生產(chǎn)兩個(gè)階段。在申報(bào)臨床研究時(shí),雜質(zhì)研究工作可從以下幾方面考慮。1.為了保證臨床研究受試者的安全,在申報(bào)臨床研究前,應(yīng)對已有批次產(chǎn)品的雜質(zhì)進(jìn)行比較全面的檢測,根據(jù)安全性研究用樣品的雜質(zhì)含量情況來證明臨床研究用藥品是安全的。2.由于藥品的研發(fā)過程是一個(gè)不斷完善的過程,隨著研究的深入,可能會(huì)對雜質(zhì)的分析方法做相應(yīng)的改進(jìn)。所以,在雜質(zhì)含量初步得到控制的前提下,可在臨床研究期間對雜質(zhì)分析方法進(jìn)行完善。3.對于創(chuàng)新藥物,雜質(zhì)限度的最終確定需根據(jù)臨床研究結(jié)果進(jìn)行綜合權(quán)衡。故在申報(bào)創(chuàng)新藥物臨床研究時(shí),可對雜質(zhì)的限度做一個(gè)初步的規(guī)定。
        臨床研究結(jié)束后,應(yīng)將放大生產(chǎn)的樣品與臨床研究樣品中的雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)比較,如因生產(chǎn)規(guī)模放大而產(chǎn)生了新的雜質(zhì),或已有雜質(zhì)的含量超出原有的限度時(shí),同樣應(yīng)根據(jù)附件1或2來判斷該雜質(zhì)的含量是否合理,如不合理,則應(yīng)參照決策樹來考慮下一步的研究工作。
結(jié)語
        雜質(zhì)的研究是藥品研究的重要方面,它貫穿于整個(gè)藥品研究的始終。藥品中的雜質(zhì)是否能得到合理、有效的控制,直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量可控性與安全性。在進(jìn)行雜質(zhì)研究時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下幾個(gè)方面:1.應(yīng)注意對雜質(zhì)檢測方法的選擇與驗(yàn)證。2.應(yīng)注意對研究過程中所有批次的樣品,包括各種生產(chǎn)規(guī)模的樣品中的雜質(zhì)進(jìn)行完整的記錄,這些數(shù)據(jù)將是制訂雜質(zhì)限度的一個(gè)重要依據(jù)。3.應(yīng)特別注意,在確定雜質(zhì)的限度時(shí),一定要綜合考慮雜質(zhì)的安全性、生產(chǎn)的可行性與產(chǎn)品的穩(wěn)定性。在確定仿制藥品的雜質(zhì)限度時(shí),應(yīng)與已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對比研究,以確保產(chǎn)品的安全性。
名詞解釋
        報(bào)告限度(Reporting Threshold):超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)在檢測報(bào)告中報(bào)告,并應(yīng)報(bào)告具體的檢測數(shù)據(jù)。
        鑒定限度(Identification Threshold):超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)進(jìn)行定性分析,確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)。
        質(zhì)控限度(Qualification Threshold):質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般允許的雜質(zhì)限度,如制訂的限度高于此限度,則應(yīng)有充分的依據(jù)。
附錄
附件1:原料藥的雜質(zhì)限度
最大日劑量        報(bào)告限度        鑒定限度        質(zhì)控限度
≤2g        0.05%        0.10%或1.0mg
(取最小值)        0.15%或1.0mg
(取最小值)
>2g        0.03%        0.05%        0.05%

附件2:制劑的雜質(zhì)限度
報(bào)告限度        最大日劑量        ≤1g        >1g
        限度        0.1%        0.05%
鑒定限度        最大日劑量        <1mg        1mg-10mg        >10mg-2g        >2g
        限度        1.0%或5μg(取最小值)        0.5%或20μg(取最小值)        0.2%或2mg(取最小值)        0.10%
質(zhì)控限度        最大日劑量        <10mg        10mg-100mg        >100mg-2g         >2g
        限度         1.0%或50μg(取最小值)        0.5%或200μg(取最小值)        0.2%或3mg(取最小值)        0.15%

附件3:決策樹
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  • 附件 1 : 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則.doc
  • 2012-04-10 09:35:44, 83.5 K

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