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化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則
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化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 概述 任何影響藥物純度的物質(zhì)統(tǒng)稱(chēng)為雜質(zhì)。雜質(zhì)的研究是藥品研發(fā)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。它包括選擇合適的分析方法，準(zhǔn)確地分辨與測(cè)定雜質(zhì)的含量并綜合藥學(xué)、毒理及臨床研究的結(jié)果確定雜質(zhì)的合理限度。這一研究貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過(guò)程。由于藥品在臨床使用中產(chǎn)生的不良反應(yīng)除了與藥品本身的藥理活性有關(guān)外，有時(shí)與藥品中存在的雜質(zhì)也有很大關(guān)系。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子雜質(zhì)是引起過(guò)敏的主要原因。所以規(guī)范地進(jìn)行雜質(zhì)的研究，并將其控制在一個(gè)安全、合理的限度范圍之內(nèi)，將直接關(guān)系到上市藥品的質(zhì)量及安全性。 本指導(dǎo)原則是在借鑒國(guó)外相關(guān)指導(dǎo)原則[1][2]的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國(guó)新藥研發(fā)的實(shí)際情況制定的。目的是為我國(guó)的藥品研發(fā)提供有益的指導(dǎo)，從而提高藥品的質(zhì)量，保證人民的用藥安全。由于新藥研究的探索性很強(qiáng)，每種藥品的具體研究情況差異有可能很大，本指導(dǎo)原則不可能涵蓋雜質(zhì)研究的全部，僅提供了一個(gè)基本的研究思路和方法。特殊情況下，研究單位可在科學(xué)、合理的基礎(chǔ)上，對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行研究，只要能用科學(xué)的數(shù)據(jù)證明藥品中存在的雜質(zhì)可被控制在安全、合理的范圍內(nèi)，就達(dá)到了雜質(zhì)研究的目的。本指導(dǎo)原則涵蓋的范圍包括新的及仿制已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)原料藥及制劑。發(fā)酵工藝生產(chǎn)的抗生素類(lèi)藥物一般不包括在本原則的討論范疇，但如有可能，也建議參考本原則的有關(guān)要求。由于我國(guó)對(duì)臨床研究也實(shí)行行政審批的管理，所以，本指導(dǎo)原則不僅適用于上述藥品的上市生產(chǎn)申請(qǐng)，也適用于臨床研究的申請(qǐng)。 雜質(zhì)的分類(lèi) 藥品中的雜質(zhì)按其理化性質(zhì)一般分為三類(lèi)：有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)及殘留溶劑。按照其來(lái)源，雜質(zhì)可以分為工藝雜質(zhì)（包括合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物及試劑、中間體、副產(chǎn)物等）、降解產(chǎn)物、從反應(yīng)物及試劑中混入的雜質(zhì)等。按照其毒性分類(lèi)，雜質(zhì)又可分為毒性雜質(zhì)和普通雜質(zhì)等。雜質(zhì)還可按其化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)，如其它甾體、其它生物堿、幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和聚合物等。 本指導(dǎo)原則主要按照雜質(zhì)的理化性質(zhì)分類(lèi)。 有機(jī)雜質(zhì)包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，可能是已知的或未知的、揮發(fā)性的或不揮發(fā)性的。由于這類(lèi)雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)一般與活性成分類(lèi)似或具淵源關(guān)系，故通常又可稱(chēng)之為有關(guān)物質(zhì)。 無(wú)機(jī)雜質(zhì)是指在原料藥及制劑生產(chǎn)或傳遞過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，這些雜質(zhì)通常是已知的，主要包括：反應(yīng)試劑、配位體、催化劑、重金屬、其它殘留的金屬、無(wú)機(jī)鹽、助濾劑、活性炭等。 殘留溶劑是指在原料藥及制劑生產(chǎn)過(guò)程中使用的有機(jī)溶劑，其研究可參考有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。 對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)屬于雜質(zhì)范疇，有關(guān)此類(lèi)雜質(zhì)的研究將在手性化合物研究指導(dǎo)原則中另行規(guī)定，本指導(dǎo)原則不作重復(fù)討論。 生產(chǎn)過(guò)程中引入的外來(lái)污染物、原料藥的不同晶型不屬于本文討論范疇。 分析方法 分析方法的選擇直接關(guān)系到雜質(zhì)測(cè)定結(jié)果的專(zhuān)屬性與準(zhǔn)確性，因此，在進(jìn)行雜質(zhì)研究時(shí)首要問(wèn)題是選擇合適的雜質(zhì)分析方法。 （一）分析方法的選擇 1、有機(jī)雜質(zhì)的分析方法 有機(jī)雜質(zhì)的檢測(cè)方法包括化學(xué)法、光譜法、色譜法等，因藥物結(jié)構(gòu)及降解產(chǎn)物的不同采用不同的檢測(cè)方法。通過(guò)合適的分析技術(shù)將不同結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)進(jìn)行分離、檢測(cè)，從而達(dá)到對(duì)雜質(zhì)的有效控制。隨著分離、檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展與更新，高效、快速的分離技術(shù)與靈敏、穩(wěn)定、準(zhǔn)確、適用的檢測(cè)手段相結(jié)合，幾乎所有的有機(jī)雜質(zhì)均能在合適的條件下得到很好的分離與檢測(cè)。在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，目前普遍采用的雜質(zhì)檢測(cè)方法主要為高效液相色譜法（High Performance Liquid Chromatography；HPLC）、薄層色譜法(Thin Layer Chromatography；TLC)、氣相色譜法(Gas Chromatography；GC)和毛細(xì)管電泳法（Capillary Electrophoresis；CE）。應(yīng)根據(jù)藥物及雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要求等確定適宜的檢測(cè)方法。由于各種分析方法均具有一定的局限性，因此在進(jìn)行雜質(zhì)分析時(shí)，應(yīng)注意不同原理的分析方法間的相互補(bǔ)充與驗(yàn)證，如HPLC與TLC及HPLC與CE的互相補(bǔ)充，反相HPLC系統(tǒng)與正相HPLC系統(tǒng)的相互補(bǔ)充，HPLC不同檢測(cè)器檢測(cè)結(jié)果的相互補(bǔ)充等。 2、無(wú)機(jī)雜質(zhì)的分析方法 無(wú)機(jī)雜質(zhì)的產(chǎn)生主要與生產(chǎn)工藝過(guò)程有關(guān)。由于許多無(wú)機(jī)雜質(zhì)直接影響藥品的穩(wěn)定性，并可反映生產(chǎn)工藝本身的情況，了解藥品中無(wú)機(jī)雜質(zhì)的情況對(duì)評(píng)價(jià)藥品生產(chǎn)工藝的狀況有重要意義。對(duì)于無(wú)機(jī)雜質(zhì)，各國(guó)藥典都收載了經(jīng)典、簡(jiǎn)便而又行之有效的檢測(cè)方法。對(duì)于成熟生產(chǎn)工藝的仿制，可根據(jù)實(shí)際情況，采用藥典收載的方法進(jìn)行質(zhì)量考察及控制。對(duì)于采用新 生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的新藥，鼓勵(lì)采用離子色譜法及電感耦合等離子發(fā)射光譜－質(zhì)譜（ICP-MS）等分析技術(shù)，對(duì)產(chǎn)品中可能存在的各類(lèi)無(wú)機(jī)雜質(zhì)進(jìn)行定性、定量分析，以便對(duì)其生產(chǎn)工藝進(jìn)行合理評(píng)價(jià)，并為制定合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。 通常情況下，不揮發(fā)性無(wú)機(jī)雜質(zhì)采用熾灼殘?jiān)ㄟM(jìn)行檢測(cè)。某些金屬陽(yáng)離子雜質(zhì)（銀、鉛、汞、銅、鎘、鉍、銻、錫、砷、鋅、鈷與鎳等）籠統(tǒng)地用重金屬限度檢查法進(jìn)行控制。因在藥品生產(chǎn)中遇到鉛的機(jī)會(huì)較多，且鉛易積蓄中毒，故作為重金屬的代表，以鉛的限量表示重金屬限度。如需對(duì)某種（些）特定金屬離子或上述方法不能檢測(cè)到的金屬離子作限度要求，可采用專(zhuān)屬性較強(qiáng)的原子吸收分光光度法或具有一定專(zhuān)屬性的經(jīng)典比色法（如采用藥典已收載的鐵鹽、銨鹽、硒等的檢查法檢測(cè)藥品中微量鐵鹽、銨鹽和硒等雜質(zhì)）。雖然重金屬檢查法可同時(shí)檢測(cè)砷，但因其毒性大，且易帶入產(chǎn)品中，故需采用靈敏度高、專(zhuān)屬性強(qiáng)的砷鹽檢查法進(jìn)行專(zhuān)項(xiàng)考察和控制，各國(guó)藥典收載的方法已歷經(jīng)多年驗(yàn)證，行之有效，應(yīng)加以引用。 由于硫酸根離子、氯離子、硫離子等多來(lái)源于生產(chǎn)中所用的干燥劑、催化劑或pH調(diào)節(jié)劑等，考察其在產(chǎn)品中的殘留量，可反映產(chǎn)品純度，故應(yīng)采用藥典中的經(jīng)典方法進(jìn)行檢測(cè)。如生產(chǎn)中用到劇毒物（如氰化物等），須采用藥典方法檢測(cè)可能引入產(chǎn)品中的痕量殘留物。 對(duì)于藥典尚未收載的無(wú)機(jī)雜質(zhì)（如磷酸鹽、亞磷酸鹽、鋁離子、鉻離子等）的檢測(cè)，可根據(jù)其理化特性，采用具有一定專(zhuān)屬性、靈敏度等的方法，如離子色譜法、原子吸收分光光度法、比色法等。 （二）分析方法的驗(yàn)證 雜質(zhì)檢測(cè)方法的驗(yàn)證應(yīng)參照相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行，重點(diǎn)在于專(zhuān)屬性和靈敏度的驗(yàn)證。專(zhuān)屬性系指在其它成分可能共存的情況下，采用的方法能準(zhǔn)確測(cè)定出被測(cè)雜質(zhì)的特性。檢測(cè)限是反映分析方法靈敏度的一個(gè)重要指標(biāo)，所用分析方法的檢測(cè)限一定要符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)雜質(zhì)限度的要求，最低檢測(cè)限不得大于該雜質(zhì)的報(bào)告限度。 為驗(yàn)證雜質(zhì)分析方法的專(zhuān)屬性，對(duì)于原料藥，可根據(jù)其合成工藝，采用各步反應(yīng)的中間體（尤其是后幾步反應(yīng)的中間體）、立體異構(gòu)體、粗品、重結(jié)晶母液等作為測(cè)試品進(jìn)行系統(tǒng)適用性研究，考察產(chǎn)品中各雜質(zhì)峰及主成分峰相互間的分離度是否符合要求，從而驗(yàn)證方法對(duì)工藝雜質(zhì)的分離能力。 為了考察方法能否有效檢測(cè)出原料藥或制劑中的降解產(chǎn)物，還可根據(jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、制劑的處方與工藝、儲(chǔ)存條件等選用合適的酸、堿、光、熱、氧化反應(yīng)等加速破壞性試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證分析方法的專(zhuān)屬性，必要時(shí)可采用二極管陣列檢測(cè)器、質(zhì)譜檢測(cè)器等檢測(cè)峰的純度。因?yàn)樵趶?qiáng)制降解試驗(yàn)條件下產(chǎn)生的降解產(chǎn)物較藥品貨架期產(chǎn)生的降解產(chǎn)物復(fù)雜、未知雜質(zhì)多，分離難度大，上述分析方法可有效地顯示各色譜峰的純度，以免因分離度不符合要求，導(dǎo)致分析結(jié)果的不準(zhǔn)確。如不具備檢測(cè)峰純度的試驗(yàn)條件，可通過(guò)適當(dāng)調(diào)整流動(dòng)相的組成或比例使各色譜峰的相對(duì)保留時(shí)間發(fā)生改變，用同一份經(jīng)加速破壞試驗(yàn)的供試品溶液進(jìn)樣，然后比較流動(dòng)相調(diào)整前后雜質(zhì)峰的個(gè)數(shù)；也可采用TLC法比較同一份經(jīng)加速破壞試驗(yàn)的供試品溶液在不同展開(kāi)系統(tǒng)下的斑點(diǎn)個(gè)數(shù)及位置，以此佐證雜質(zhì)分析方法的專(zhuān)屬性。 強(qiáng)制降解試驗(yàn)對(duì)于未知雜質(zhì)的分離度考察是非常必要的，其目的主要是提供關(guān)于雜質(zhì)（特別是降解物）與主成分的分離情況、樣品穩(wěn)定性及降解途徑等重要信息。在試驗(yàn)過(guò)程中，應(yīng)注意破壞性試驗(yàn)要適度，應(yīng)著重考察敏感條件。如產(chǎn)品在一定條件下穩(wěn)定，則無(wú)必要再提高條件的劇烈程度進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)。破壞試驗(yàn)的程度暫無(wú)統(tǒng)一要求，一般以強(qiáng)力破壞后主成分的含量仍占絕大部分為宜。此時(shí)已產(chǎn)生了一定量的降解產(chǎn)物，與樣品長(zhǎng)期放置的降解情況相似，考察此情況下的分離度更具有實(shí)際意義。要達(dá)到這種破壞程度，需要在研究過(guò)程中進(jìn)行摸索，先通過(guò)初步試驗(yàn)了解樣品對(duì)光、熱、濕、酸、堿、氧化條件的基本穩(wěn)定情況，然后進(jìn)一步調(diào)整破壞性試驗(yàn)條件（如光照強(qiáng)度、酸堿濃度、破壞的時(shí)間、溫度等），以得到能充分反映降解產(chǎn)物與主成分分離的結(jié)果和圖譜。另外，通過(guò)比較試驗(yàn)前后主峰面積的變化，還可粗略估算降解物對(duì)主成分的相對(duì)響應(yīng)因子，了解樣品在各種條件下的穩(wěn)定性，為包裝及貯藏條件的選擇等提供信息。對(duì)于性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定的藥品，如有充分的文獻(xiàn)依據(jù)或試驗(yàn)數(shù)據(jù)，則可以免做強(qiáng)制降解試驗(yàn)。 （三）有機(jī)雜質(zhì)的定量方法 有機(jī)雜質(zhì)的檢測(cè)一般多采用HPLC法，有時(shí)也采用TLC、GC等其它方法。 如采用HPLC法，須采用峰面積法，具體定量方法有①外標(biāo)法（雜質(zhì)對(duì)照品法）、②加校正因子的主成分自身對(duì)照法、③不加校正因子的主成分自身對(duì)照法、④峰面積歸一化法。①法定量比較準(zhǔn)確，采用時(shí)應(yīng)對(duì)對(duì)照品進(jìn)行評(píng)估和確認(rèn)，并制訂質(zhì)量要求。②法應(yīng)對(duì)校正因子進(jìn)行嚴(yán)格測(cè)定，僅適用于已知雜質(zhì)的控制。③法的前提是假定雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)因子基本相同。一般情況下，如雜質(zhì)與主成分的分子結(jié)構(gòu)相似，其響應(yīng)因子差別不會(huì)太大。④法簡(jiǎn)便快捷，但因各雜質(zhì)與主成分響應(yīng)因子不一定相同、雜質(zhì)量與主成分量不一定在同一線(xiàn)性范圍內(nèi)、儀器對(duì)微量雜質(zhì)和常量主成分的積分精度及準(zhǔn)確度不相同等因素，所以在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用有一定的局限性。 有關(guān)物質(zhì)中包括已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)。已知雜質(zhì)對(duì)主成分的相對(duì)響應(yīng)因子在0.9-1.1范圍內(nèi)[3]時(shí)，可以用主成分的自身對(duì)照法計(jì)算含量，超出0.9-1.1范圍時(shí)，宜用雜質(zhì)對(duì)照品法計(jì)算含量，也可用加校正因子的主成分自身對(duì)照法。理想的定量方法為已知雜質(zhì)對(duì)照品法與未知雜質(zhì)不加校正因子的主成分自身對(duì)照法兩者的結(jié)合。研究人員可根據(jù)實(shí)際情況選用合適的定量方法。 在選擇合適的分析方法時(shí)還應(yīng)考慮生產(chǎn)能力及質(zhì)量控制的可行性等技術(shù)因素。盡管在附件中規(guī)定的限度精確到小數(shù)點(diǎn)后第二位，但并不意味著在日常的生產(chǎn)質(zhì)控中所用的分析方法也要如此精確。如經(jīng)過(guò)必要的驗(yàn)證，也可采用薄層色譜法等分析方法。在研發(fā)過(guò)程中，如果分析方法有改變，則應(yīng)進(jìn)行方法改變前后所得分析結(jié)果的可比性研究。 對(duì)于TLC法，通常采用雜質(zhì)對(duì)照品法和主成分自身對(duì)照法進(jìn)行檢控制，后者僅限于雜質(zhì)斑點(diǎn)的顏色與主成分斑點(diǎn)顏色一致的情況下使用。 雜質(zhì)檢測(cè)數(shù)據(jù)的積累 雜質(zhì)檢測(cè)數(shù)據(jù)的積累是制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)限度的重要依據(jù)之一，它包括藥品研制過(guò)程中所有批次樣品（包括用于安全性、臨床研究的樣品）的雜質(zhì)檢測(cè)數(shù)據(jù)。應(yīng)該對(duì)大于報(bào)告限度的各雜質(zhì)的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行匯總，各雜質(zhì)應(yīng)以編號(hào)或保留時(shí)間作為標(biāo)識(shí)以便區(qū)分識(shí)別。 檢測(cè)結(jié)果應(yīng)提供具體試驗(yàn)數(shù)據(jù)（如雜質(zhì)的保留時(shí)間及含量），不能籠統(tǒng)地表述為“符合要求”或“合格”等。每批樣品中大于報(bào)告限度的任何雜質(zhì)都應(yīng)在其檢測(cè)報(bào)告中加以體現(xiàn)和說(shuō)明，如要放寬附件1及2中雜質(zhì)的報(bào)告限度，則應(yīng)提供合理的依據(jù)。大于報(bào)告限度的任何雜質(zhì)均應(yīng)統(tǒng)計(jì)在內(nèi)，并計(jì)入總雜質(zhì)中。如雜質(zhì)含量小于1.0%，則報(bào)告的數(shù)據(jù)應(yīng)精確到小數(shù)點(diǎn)后第二位；如雜質(zhì)含量大于1.0%，則報(bào)告的數(shù)據(jù)可精確到小數(shù)點(diǎn)后第一位。建議采用表格的形式，列出每批樣品的批號(hào)、批量、生產(chǎn)日期與地點(diǎn)、生產(chǎn)工藝、單個(gè)雜質(zhì)及總雜質(zhì)的含量、產(chǎn)品的用途（如臨床研究、穩(wěn)定性考察等）與所用分析方法有關(guān)的參考文獻(xiàn)。對(duì)于制劑，還應(yīng)注明所用原料藥的批號(hào)、制劑的內(nèi)包裝及其封閉物及貯存條件等。 法學(xué)研究中雜質(zhì)分離度和檢測(cè)限的圖譜、代表性批次的圖譜、采用其它雜質(zhì)檢測(cè)方法所得的圖譜、加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的圖譜等，可以輔助說(shuō)明產(chǎn)品中雜質(zhì)的概況。如有必要，申報(bào)單位還應(yīng)提供所有批次產(chǎn)品的雜質(zhì)概況（如色譜圖等）。 建議列表說(shuō)明每一次安全性研究與臨床研究用樣品的原料藥的批號(hào)。 藥物研發(fā)者應(yīng)將藥品在合成、純化、制劑制備與貯存過(guò)程中實(shí)際或可能產(chǎn)生的雜質(zhì)盡量全面地加以總結(jié)，還應(yīng)對(duì)合成過(guò)程中引入的雜質(zhì)、可能會(huì)由原材料帶入成品中的雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、原料藥與輔料或內(nèi)包裝材料、封閉物之間的反應(yīng)產(chǎn)物等做出評(píng)估。對(duì)合成過(guò)程中引入雜質(zhì)的評(píng)估，應(yīng)僅限于對(duì)現(xiàn)有化學(xué)反應(yīng)條件下可能產(chǎn)生的雜質(zhì)。對(duì)檢測(cè)雜質(zhì)所做的研究工作，包括小試與中試樣品的雜質(zhì)實(shí)測(cè)結(jié)果、以及為了鑒定樣品貯存過(guò)程中可能產(chǎn)生雜質(zhì)而進(jìn)行的加速破壞降解試驗(yàn)的結(jié)果等，均應(yīng)進(jìn)行歸納總結(jié)，從而為雜質(zhì)限度的確定提供參考。此外，還應(yīng)對(duì)整個(gè)研發(fā)過(guò)程中的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模、中試規(guī)模樣品的雜質(zhì)情況進(jìn)行比較，如果雜質(zhì)的種類(lèi)、數(shù)量及含量不一致，則應(yīng)進(jìn)行合理的分析。 對(duì)于超過(guò)鑒定限度的雜質(zhì)應(yīng)作進(jìn)一步的研究，確定其來(lái)源，推測(cè)其可能的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而判斷該雜質(zhì)對(duì)藥物安全性的影響；對(duì)于在穩(wěn)定性研究中產(chǎn)生的超過(guò)鑒定限度的降解產(chǎn)物也應(yīng)做相應(yīng)的研究。對(duì)于未超過(guò)鑒定限度的雜質(zhì)一般不需進(jìn)行結(jié)構(gòu)研究。對(duì)于可能具有特殊的生理活性或毒性的雜質(zhì)，則應(yīng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證和安全性驗(yàn)證。 在雜質(zhì)研究時(shí)，應(yīng)根據(jù)具體的生產(chǎn)工藝，對(duì)原料藥制備過(guò)程中涉及到的無(wú)機(jī)物進(jìn)行檢測(cè)，根據(jù)整個(gè)研發(fā)過(guò)程中的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模、中試規(guī)模樣品的實(shí)測(cè)情況，對(duì)催化劑、重金屬等無(wú)機(jī)雜質(zhì)帶入成品中的可能性進(jìn)行評(píng)估，就質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否收載這些無(wú)機(jī)雜質(zhì)檢測(cè)項(xiàng)目進(jìn)行必要的討論說(shuō)明，并提供相關(guān)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)依據(jù)。 雜質(zhì)限度的制訂 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明各雜質(zhì)的檢測(cè)方法及其限度。在制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)的限度時(shí)，首先應(yīng)從安全性方面進(jìn)行考慮，尤其對(duì)于有藥理活性或毒性的雜質(zhì)；其次應(yīng)考慮生產(chǎn)的可行性及批與批之間的正常波動(dòng)；還要考慮藥品本身的穩(wěn)定性。在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂過(guò)程中應(yīng)充分論證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否收載某一雜質(zhì)檢測(cè)項(xiàng)目及其限度制訂的合理性。可根據(jù)穩(wěn)定性考察、原料藥的制備工藝、制劑工藝、降解途徑等的研究及批次檢測(cè)結(jié)果來(lái)預(yù)測(cè)正式生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)品的雜質(zhì)概況。當(dāng)雜質(zhì)有特殊的藥理活性或毒性時(shí)，分析方法的定量限及檢出限應(yīng)與該雜質(zhì)的控制限度相適應(yīng)。設(shè)定的雜質(zhì)限度不能高于安全性數(shù)據(jù)所能支持的水平，同時(shí)也要與生產(chǎn)的可行性及分析能力相一致。在確保產(chǎn)品安全的前提下，雜質(zhì)限度的確定主要基于中試規(guī)模以上產(chǎn)品的實(shí)測(cè)情況，考慮到實(shí)際生產(chǎn)情況的誤差及產(chǎn)品的穩(wěn)定性，往往對(duì)限度做適當(dāng)放寬。如果各批次間的雜質(zhì)含量相差很大，則應(yīng)以生產(chǎn)工藝穩(wěn)定后的產(chǎn)品為依據(jù)，確定雜質(zhì)限度。 除降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)外，已在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制，且在制劑過(guò)程中含量沒(méi)有增加的雜質(zhì)，制劑中一般不再控制。 有機(jī)雜質(zhì)的限度確定 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)有機(jī)雜質(zhì)的限度規(guī)定應(yīng)包括：每一個(gè)已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)及總雜質(zhì)。共存的異構(gòu)體和抗生素的多組分一般不作為雜質(zhì)進(jìn)行控制，必要時(shí)作為共存物質(zhì)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定其比例。單一的對(duì)映體藥物，其對(duì)映異構(gòu)體應(yīng)作為雜質(zhì)控制。 由于創(chuàng)新藥物與仿制藥情況不同，在確定雜質(zhì)限度時(shí)，可有所區(qū)別，所以本指導(dǎo)原則在此分別予以說(shuō)明。 創(chuàng)新藥物 創(chuàng)新藥物是指國(guó)內(nèi)外均未上市的新的化學(xué)實(shí)體及其制劑。由于在創(chuàng)新藥物的研究過(guò)程中，需通過(guò)一系列的藥理毒理及臨床研究來(lái)驗(yàn)證該藥品的安全有效性，而研究所用的樣品本身會(huì)包含一定種類(lèi)與數(shù)量的雜質(zhì)，所以如果在這些研究中并未明顯反映出與雜質(zhì)有關(guān)的毒副作用，即使有些雜質(zhì)的含量超出了附件1或2的質(zhì)控限度，仍可認(rèn)為該雜質(zhì)的含量已經(jīng)通過(guò)了安全性的驗(yàn)證。在此前提之下，如果該雜質(zhì)的含量同時(shí)也在正常的制備工藝所允許的限度范圍內(nèi)，那么根據(jù)試驗(yàn)樣品中雜質(zhì)的含量所確定的限度可認(rèn)為是合理的。由于動(dòng)物與人在毒性反應(yīng)上的差異、臨床試驗(yàn)例數(shù)的限制，致使在新藥申請(qǐng)上市時(shí)的安全性數(shù)據(jù)仍很有限，據(jù)此制定的雜質(zhì)限度尚不能完全保證產(chǎn)品的安全性，故新產(chǎn)品應(yīng)在上市后繼續(xù)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，并對(duì)新增不良反應(yīng)的原因進(jìn)行分析。如與雜質(zhì)有關(guān)，則應(yīng)分析原因，設(shè)法降低雜質(zhì)含量，這樣制訂出來(lái)的雜質(zhì)限度才能保證產(chǎn)品的安全性。如某雜質(zhì)同時(shí)也是該藥物在動(dòng)物或人體中的主要代謝產(chǎn)物，則對(duì)該雜質(zhì)可不考慮其安全性，但需制訂合理的限度。 對(duì)于用于某些適應(yīng)癥的藥物，可以根據(jù)用藥人群、劑量、用藥周期、臨床經(jīng)驗(yàn)、利弊權(quán)衡等，對(duì)雜質(zhì)的限度做適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。當(dāng)研究證明某些藥物中的雜質(zhì)與不良反應(yīng)有關(guān)，則應(yīng)在制訂該雜質(zhì)的限度時(shí)引起重視，并適當(dāng)提高限度要求。反之，雜質(zhì)的限度可適當(dāng)放寬。由此可見(jiàn)，在特殊情況下，應(yīng)具體問(wèn)題具體分析，在保證安全的前提下，可以修改附件1或2中的限度，并同時(shí)提供修改限度的充分理由。 當(dāng)雜質(zhì)的限度大于附件1或2中的規(guī)定時(shí)，可根據(jù)附件3中的決策樹(shù)來(lái)考慮下一步的研究。在某些情況下，將雜質(zhì)的限度降到符合附件1或2的要求，可能比提供該雜質(zhì)的安全性數(shù)據(jù)更為簡(jiǎn)單。如果能有比較充足的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)證明該雜質(zhì)的安全性，也可不降低該雜質(zhì)的限度。如果以上兩種途徑均不可行，則應(yīng)考慮進(jìn)行必要的安全性研究，其結(jié)果的可靠性與一系列因素有關(guān)，如病例數(shù)、日劑量、給藥途徑與療程等。盡管直接用分離純化的雜質(zhì)進(jìn)行安全性研究比較合適，但也可采用含有雜質(zhì)的原料藥進(jìn)行研究。 仿制已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品 對(duì)于仿制已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品，可以根據(jù)已有的標(biāo)準(zhǔn)制訂相應(yīng)的雜質(zhì)限度。如果該標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)的限度，應(yīng)與已上市同品種藥品（建議首選原研發(fā)企業(yè)在有效期內(nèi)的產(chǎn)品）進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究，分析其雜質(zhì)的種類(lèi)與含量，根據(jù)研究的結(jié)果，以及穩(wěn)定性考察的結(jié)果，決定是否需在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行控制。如果難以獲得已上市同品種的標(biāo)準(zhǔn)，但有相同原料藥的其它劑型上市，則在制訂雜質(zhì)限度時(shí)，可參考此上市產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行控制。 由于工藝或處方的不同導(dǎo)致在研產(chǎn)品與已上市同品種產(chǎn)品的雜質(zhì)種類(lèi)不同，仿制產(chǎn)品中新雜質(zhì)的含量高于附件1或2規(guī)定的合理限度，或在研產(chǎn)品的雜質(zhì)含量明顯高于已上市的同品種產(chǎn)品的雜質(zhì)實(shí)測(cè)值。為了保證產(chǎn)品的安全性，應(yīng)考慮優(yōu)化產(chǎn)品的處方與制備工藝，將雜質(zhì)的含量降到規(guī)定的質(zhì)控限度以?xún)?nèi)。如仍不能達(dá)到要求，則應(yīng)做必要的安全性研究。 其它新藥 改變給藥途徑的制劑，其雜質(zhì)限度的確定參照創(chuàng)新藥物的要求進(jìn)行。 對(duì)于其它類(lèi)別的新藥，如果能夠獲得已上市的對(duì)照樣品，則可按照仿制已有標(biāo)準(zhǔn)的藥品的研究思路，在詳細(xì)的質(zhì)量對(duì)比研究的基礎(chǔ)上，確定雜質(zhì)的限度。如果不能獲得對(duì)照樣品，則應(yīng)參照創(chuàng)新藥物的要求確定雜質(zhì)限度，或通過(guò)詳細(xì)的安全性試驗(yàn)來(lái)證明已有的雜質(zhì)限度是安全的。 無(wú)機(jī)雜質(zhì)的限度確定 無(wú)機(jī)雜質(zhì)的限度主要根據(jù)該雜質(zhì)的毒性、對(duì)藥品本身質(zhì)量（如穩(wěn)定性）的影響及各批次產(chǎn)品的實(shí)測(cè)結(jié)果而定。如果某些產(chǎn)品的無(wú)機(jī)雜質(zhì)在放置過(guò)程中會(huì)增加，則制訂該雜質(zhì)的限度時(shí)，還應(yīng)綜合考慮穩(wěn)定性考察的結(jié)果。 各國(guó)藥典收載的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及我國(guó)已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中包含有各類(lèi)無(wú)機(jī)雜質(zhì)的限度，在這些限度以?xún)?nèi)的無(wú)機(jī)雜質(zhì)可以認(rèn)為其安全性已得到了確認(rèn)。因此，這些限度對(duì)于我們確定在研產(chǎn)品的無(wú)機(jī)雜質(zhì)限度具有重要的參考價(jià)值。要注意根據(jù)在研產(chǎn)品的給藥途徑、適應(yīng)癥、劑量等選擇合適的參考標(biāo)準(zhǔn)，確定合理的限度。 臨床研究申請(qǐng)與上市生產(chǎn)申請(qǐng)階段的雜質(zhì)研究[4][5] 我國(guó)對(duì)藥品的注冊(cè)審批分為臨床研究與上市生產(chǎn)兩個(gè)階段。在申報(bào)臨床研究時(shí)，雜質(zhì)研究工作可從以下幾方面考慮。1.為了保證臨床研究受試者的安全，在申報(bào)臨床研究前，應(yīng)對(duì)已有批次產(chǎn)品的雜質(zhì)進(jìn)行比較全面的檢測(cè)，根據(jù)安全性研究用樣品的雜質(zhì)含量情況來(lái)證明臨床研究用藥品是安全的。2.由于藥品的研發(fā)過(guò)程是一個(gè)不斷完善的過(guò)程，隨著研究的深入，可能會(huì)對(duì)雜質(zhì)的分析方法做相應(yīng)的改進(jìn)。所以，在雜質(zhì)含量初步得到控制的前提下，可在臨床研究期間對(duì)雜質(zhì)分析方法進(jìn)行完善。3.對(duì)于創(chuàng)新藥物，雜質(zhì)限度的最終確定需根據(jù)臨床研究結(jié)果進(jìn)行綜合權(quán)衡。故在申報(bào)創(chuàng)新藥物臨床研究時(shí)，可對(duì)雜質(zhì)的限度做一個(gè)初步的規(guī)定。 臨床研究結(jié)束后，應(yīng)將放大生產(chǎn)的樣品與臨床研究樣品中的雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)比較，如因生產(chǎn)規(guī)模放大而產(chǎn)生了新的雜質(zhì)，或已有雜質(zhì)的含量超出原有的限度時(shí)，同樣應(yīng)根據(jù)附件1或2來(lái)判斷該雜質(zhì)的含量是否合理，如不合理，則應(yīng)參照決策樹(shù)來(lái)考慮下一步的研究工作。 結(jié)語(yǔ) 雜質(zhì)的研究是藥品研究的重要方面，它貫穿于整個(gè)藥品研究的始終。藥品中的雜質(zhì)是否能得到合理、有效的控制，直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量可控性與安全性。在進(jìn)行雜質(zhì)研究時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下幾個(gè)方面：1.應(yīng)注意對(duì)雜質(zhì)檢測(cè)方法的選擇與驗(yàn)證。2.應(yīng)注意對(duì)研究過(guò)程中所有批次的樣品，包括各種生產(chǎn)規(guī)模的樣品中的雜質(zhì)進(jìn)行完整的記錄，這些數(shù)據(jù)將是制訂雜質(zhì)限度的一個(gè)重要依據(jù)。3.應(yīng)特別注意，在確定雜質(zhì)的限度時(shí)，一定要綜合考慮雜質(zhì)的安全性、生產(chǎn)的可行性與產(chǎn)品的穩(wěn)定性。在確定仿制藥品的雜質(zhì)限度時(shí)，應(yīng)與已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，以確保產(chǎn)品的安全性。 名詞解釋 報(bào)告限度（Reporting Threshold）：超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)在檢測(cè)報(bào)告中報(bào)告，并應(yīng)報(bào)告具體的檢測(cè)數(shù)據(jù)。 鑒定限度（Identification Threshold）：超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)進(jìn)行定性分析，確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)。 質(zhì)控限度（Qualification Threshold）：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般允許的雜質(zhì)限度，如制訂的限度高于此限度，則應(yīng)有充分的依據(jù)。 附錄 附件1：原料藥的雜質(zhì)限度 最大日劑量 報(bào)告限度 鑒定限度 質(zhì)控限度 ≤2g 0.05% 0.10%或1.0mg （取最小值） 0.15%或1.0mg （取最小值） >2g 0.03% 0.05% 0.05% 附件2：制劑的雜質(zhì)限度 報(bào)告限度 最大日劑量 ≤1g >1g 限度 0.1% 0.05% 鑒定限度 最大日劑量 <1mg 1mg-10mg >10mg-2g >2g 限度 1.0％或5μg（取最小值） 0.5％或20μg（取最小值） 0.2％或2mg（取最小值） 0.10% 質(zhì)控限度 最大日劑量 <10mg 10mg-100mg >100mg-2g >2g 限度 1.0％或50μg（取最小值） 0.5％或200μg（取最小值） 0.2％或3mg（取最小值） 0.15% 附件3：決策樹(shù) |
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