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解析阿司匹林的作用機(jī)制 已有3人參與
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解析阿司匹林的作用機(jī)制 2012-04-25 來源：生物通 核心提示：水楊酸是阿司匹林的一種天然成分，可直接激活與腫瘤抑制和血糖調(diào)控相關(guān)的一條信號(hào)通路，這或可解釋阿司匹林的某些長期健康益處，例如在預(yù)防癌癥方面的作用。在4月19日的《科學(xué)》雜志發(fā)布的一篇文章中，研究人員證實(shí)水楊酸直接激活了AMP激酶，通過調(diào)控細(xì)胞的ATP水平，轉(zhuǎn)而促進(jìn)了小鼠體內(nèi)的脂肪燃燒。 水楊酸是阿司匹林的一種天然成分,可直接激活與腫瘤抑制和血糖調(diào)控相關(guān)的一條信號(hào)通路,這或可解釋阿司匹林的某些長期健康益處,例如在預(yù)防癌癥方面的作用。在4月19日的《科學(xué)》(Science)雜志發(fā)布的一篇文章中,研究人員證實(shí)水楊酸直接激活了AMP激酶,通過調(diào)控細(xì)胞的ATP水平,轉(zhuǎn)而促進(jìn)了小鼠體內(nèi)的脂肪燃燒。 韋恩州立大學(xué)的Q. Ping Dou(未參與該研究)認(rèn)為:“這是一篇非常重要的論文,闡明了阿司匹林的體內(nèi)效應(yīng)機(jī)制。水楊酸是目前第二種證實(shí)可直接激活A(yù)MP激酶,調(diào)控細(xì)胞能量供應(yīng)的化合物�！� 眾所周知低劑量的阿司匹林具有保護(hù)心臟的作用,近期又被證實(shí)可幫助預(yù)防癌癥。越來越多的研究也表明阿司匹林相關(guān)的化合物可幫助改善糖尿病的血糖水平。紐約西奈山醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌學(xué)家Derek LeRoith說新研究將水楊酸與另一個(gè)研究熱點(diǎn):AMP激酶聯(lián)系起來。近年來癌癥、糖尿病和代謝等領(lǐng)域的科學(xué)家們針對(duì)AMP激酶展開了積極地研究。 AMP激酶可幫助調(diào)控細(xì)胞能量平衡,當(dāng)細(xì)胞能量儲(chǔ)備低時(shí)可改變細(xì)胞致力生成更多的ATP,鍛煉可以激活A(yù)MP激酶。AMP激酶信號(hào)通路已被證實(shí)與癌癥、糖尿病、食欲控制和晝夜節(jié)律等有關(guān)。已有兩種糖尿病藥物二甲雙胍(metformin)和噻唑啉二酮類(thiazolidinediones)證實(shí)可刺激AMP激酶,其他的一些研究表明大量的天然化合物例如白藜蘆醇(resveratrol)和EGCG,也可激活該激酶。鑒于AMP激酶在細(xì)胞代謝中的關(guān)鍵作用,“水楊酸對(duì)于AMP激酶的所有效應(yīng)均具有一定的影響,”LeRoith說。 事實(shí)上,當(dāng)英國鄧迪大學(xué)的Grahame Hardie及同事將增高劑量的水楊酸添加到人類胚胎腎細(xì)胞系中時(shí),他們觀察到AMP激酶活性增高。當(dāng)激酶的一個(gè)亞基發(fā)生突變,不再能對(duì)ATP和ADP濃度變化產(chǎn)生反應(yīng)時(shí),水楊酸仍然能激活A(yù)MP激酶,表明水楊酸是直接作用于AMP激酶的。 唯一已知能直接激活A(yù)MP激酶的另一種化合物是A-769662,這種合成化合物可防止激酶去磷酸化,是美國雅培公司(Abbott Laboratories)從70萬個(gè)潛在AMP激酶激活劑中篩查出來的。水楊酸可以阻斷A-769662對(duì)AMP激酶的激活效應(yīng),表明它結(jié)合到了相同或相近的位點(diǎn)。該位點(diǎn)的突變可以阻止兩種化合物激活A(yù)MP激酶。 “具有諷刺意味的是,一種我們接觸了幾千年的天然化合物就可直接激活A(yù)MP激酶,而花費(fèi)數(shù)百萬美元進(jìn)行篩選卻只生成了一個(gè),”Hardie說。 由于AMP激酶是細(xì)胞過程的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)控因子,Hardie與加拿大麥克馬斯特大學(xué)的Gregory Steinberg一起合作研究了水楊酸在體內(nèi)的效應(yīng)。研究人員證實(shí)相比攜帶AMP激酶關(guān)鍵位點(diǎn)突變的的小鼠,水楊酸促進(jìn)了野生型小鼠燃燒脂肪酸。令人驚訝的是,水楊酸還降低了野生型和突變型小鼠的血糖水平,表明水楊酸還有其他的靶標(biāo)。 哈佛醫(yī)學(xué)院柏斯以色列狄肯尼斯醫(yī)學(xué)中心的Barbara Kahn說脂肪儲(chǔ)存在肌肉或肝臟細(xì)胞中通常與久坐人群的胰島素耐受相關(guān)。因此用水楊酸靶向AMP激酶或可成為糖尿病藥物開發(fā)的一條有前景的道路。然而Kahn指出調(diào)控血糖的必要?jiǎng)┝恳矔?huì)產(chǎn)生一些副效應(yīng),包括胃腸道出血和耳鳴,激活下丘腦的AMP激酶可促進(jìn)食物攝入量和體重。在新研究中,研究人員只對(duì)小鼠進(jìn)行了短期觀察,水楊酸激活A(yù)MP激酶的其他效應(yīng)或可能在更長期的研究中出現(xiàn)。 因此,Kahn告誡說高劑量的阿司匹林并非是萬能藥。任何人都不應(yīng)該寄希望阿司匹林能夠同時(shí)降低血糖、燃燒脂肪和預(yù)防癌癥�！白钪饕氖�,研究人員發(fā)現(xiàn)了這條信號(hào)通路,”Kahn指出,這或可促使科學(xué)家們未來開發(fā)出更安全更有效的藥物。 盡管大量的研究還處于這一研究與新AMP激酶靶向藥物之間的位置�！暗@是一個(gè)非常好的開始,”Dou說。 (何嬙) |
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