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抗血小板治療的共識與爭議 已有5人參與
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抗血小板治療的共識與爭議 作者 常光其 來自于 醫(yī)師報 2012-5-29 一、共識：降低心血管病風險 一項納入287個隨機臨床研究的meta分析表明，接受抗血小板治療的心血管病高�；颊叩男募」Ｋ�、卒中、心血管死亡率較對照組降低22%�！睹绹呐K病學院（ACC）/美國心臟學會（AHA）外周動脈疾�。≒AD）治療指南》指出，PAD患者應進行抗血小板治療以降低心血管及腦血管事件的風險，推薦阿司匹林的安全有效劑量為75~325 mg/d，并充分肯定西洛他唑可提高PAD患者的步行距離、步行速度、最大步行距離等。此外，氯吡格雷（75 mg/d）可替代阿司匹林，因其在降低出血性卒中、心肌梗死和血管事件死亡風險方面與阿司匹林媲美，且不增加出血風險。這提示，氯吡格雷應用于PAD臨床治療同樣具有安全性。隨后的研究提示，氯吡格雷可能由于其選擇性抑制ADP誘導血小板聚集的作用，對于PAD患者較阿司匹林具有更顯著的療效。 PAD患者多年齡較大，心腦血管突發(fā)事件的風險較高，阿司匹林雖不能增加間歇性跛行患者的行走距離，也未降低PAD患者的截肢率和死亡率，但長期應用阿司匹林可顯著降低PAD患者心肌梗死、腦卒中及心原性死亡風險。一項隨訪10 年的研究顯示，阿司匹林可使PAD患者的動脈閉塞風險降低45%。對接受血管內(nèi)支架植入術或血管旁路移植術的PAD 患者，抗血小板治療同樣具有潛在的降低心腦血管事件發(fā)生率，以及預防支架內(nèi)再狹窄或移植血管閉塞的作用。但有些研究得出的結果卻不理想，Berger等對納入5269例PAD患者的18項試驗進行的meta分析結果發(fā)現(xiàn)，接受抗血小板治療患者的非致死性卒中發(fā)生率明顯降低，而心肌梗死發(fā)生率、總死亡率或心血管死亡率無明顯降低，同時胃腸道出血的風險明顯升高。 二、爭議：優(yōu)選藥物方案，有效規(guī)避風險 爭議一 阿司匹林是否適合一級預防 大量的多中心隨機對照研究證實，動脈粥樣硬化患者口服阿司匹林（75～325 mg）可明顯降低心肌梗死、腦卒中等心腦血管事件風險。因此，目前推薦阿司匹林適合作為二級預防用藥。 但對于阿司匹林是否可作為一級預防用藥，降低總人群的心腦血管突發(fā)事件發(fā)生率，還存在較大的爭議Baigent C等對6項一級預防試驗和16項二級預防試驗進行meta分析發(fā)現(xiàn)，在一級預防中，低劑量口服阿司匹林雖然使非致死性心肌梗死發(fā)生率降低約20%，但并不降低卒中發(fā)生率，也并不改善血管疾病死亡率，反而增加了胃腸道出血的風險。在二級預防中，口服低劑量阿司匹林使嚴重冠脈事件和腦卒中發(fā)生率降低約20%，且并不增加出血風險。還有研究表明，口服小劑量的阿司匹林作為無癥狀動脈粥樣硬化性疾病的一級預防并無作用。 爭議二 藥物抵抗問題凸顯 阿司匹林抵抗 部分患者應用阿司匹林會出現(xiàn)藥物抵抗現(xiàn)象，其發(fā)生率為5%～65%。導致阿司匹林抵抗的原因可能有以下幾點：（1）部分合并癥患者COX-2基因表達量/活性升高，導致血小板反應性增強，如慢性心力衰竭、急性冠脈綜合征、糖尿病、全身炎癥反應等；（2）基因多態(tài)性；（3）藥物代謝動力學因素；（4）COX-1抑制率降低；（5）氧化應激。 阿司匹林抵抗 與缺血事件相關，但是由于缺乏準確的定義和有效的監(jiān)測方式，阿司匹林抵抗還有待于隨機臨床對照試驗進一步研究。 氯吡格雷抵抗 近年來，氯吡格雷抵抗的現(xiàn)象也引起了臨床重視。據(jù)文獻報道，氯吡格雷抵抗發(fā)生率為4%～64%，其不良后果有圍手術期心肌梗死、支架后再缺血事件和支架內(nèi)血栓等。但也有報道稱，氯吡格雷抵抗與臨床預后無相關性。導致氯吡格雷抵抗的因素可能有以下幾點：（1）血小板反應性增強；（2）CYP2C19、CYP3A基因多態(tài)性；（3）藥物吸收不良、藥物劑量不足、患者依從性差等；（4）血小板更新速度加快；（5）P2Y12和P2Y1信號通路活化。 應對措施 改善阿司匹林或氯吡格雷抵抗的措施主要包括： 1. 加大藥物劑量以提高抗血小板強度。但部分患者在達到最大負荷劑量后療效仍未改善，反而增加出血風險。2. 聯(lián)合抗血小板治療。血小板聚集形成血栓是由于多種途徑共同作用的結果。阿司匹林主要通過抑制COX-1和阻斷前列環(huán)素合成而抑制血小板的最終聚集，它沒有阻斷血小板粘附，也沒有阻斷凝血酶、血管狹窄剪切應力導致的血小板聚集。氯吡格雷可通過抑制ADP受體阻斷剪切應力介導的血小板聚集。糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑通過結合纖維蛋白原或vWF因子來抑制血小板活性。理論上，聯(lián)合用藥通過多種不同途徑抑制血小板聚集可以增強抗栓療效。 爭議三 聯(lián)合用藥能否增效 雙聯(lián)抗血小板 首次對阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療的效用進行評估的CURE試驗結果顯示，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷可顯著降低急性冠脈綜合征患者的心血管事件發(fā)生率。CHARISMA試驗也顯示，對于有明顯癥狀的患者，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷可明顯降低終點事件發(fā)生率。對于有多處血管病變的患者，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷可降低心肌梗死、卒中及心原性死亡風險。進一步分析CHARISMA試驗結果發(fā)現(xiàn)，與單用阿司匹林相比，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組并不增加患者輕中度出血風險。而對于PAD患者，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療較氯吡格雷單用并未減少嚴重血管事件。對于接受手術治療的PAD患者，與單用阿司匹林相比，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林并不增加PAD患者術后出血的風險。此外，CASPAR試驗表明，對于接受膝下血管旁路手術的患者，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷并未改善肢體或全身情況。進一步分析表明，與使用自體靜脈作為血管移植物的患者相比，使用人工血管作為血管移植物的PAD患者可從阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療中獲益。 三聯(lián)抗血小板 一項相關meta分析結果顯示，與雙聯(lián)抗血小板治療相比，加用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的三聯(lián)抗血小板治療對于減少急性冠脈綜合征患者的血管事件更有效，且僅增加輕微出血風險。另一項meta分析結果則表明，在阿司匹林、氯吡格雷的基礎上加用西洛他唑能夠顯著減少靶血管重建率，但對于預防心原性死亡、心梗和支架內(nèi)血栓形成無效。三聯(lián)抗血小板治療在PAD中的效果和意義還有待于進一步闡明。 爭議四 預防特殊患者血栓栓塞 對于深靜脈血栓（DVT）形成的高危患者，口服阿司匹林不僅可顯著降低DVT風險，還可使肺栓塞風險降低25%～43%。在多發(fā)性骨髓瘤患者中，阿司匹林（100 mg）可顯著降低血栓栓塞的風險，其療效可媲美華法林和伊諾肝素，并可作為伊諾肝素的廉價替代品。然而，目前尚未有證據(jù)表明阿司匹林可降低骨髓增生和“經(jīng)濟艙”血栓形成。再者，阿司匹林在降低血栓栓塞風險的同時，也增加了出血的風險。 爭議五 主動脈腔內(nèi)修復術后抗血小板治療 對于冠狀動脈、股-腘動脈腔內(nèi)支架植入術后患者，口服阿司匹林可有效預防支架內(nèi)血栓形成和再狹窄，提高支架的通暢率，同時降低心腦血管事件的風險。在主動脈瘤或夾層等主動脈疾病，往往同時合并心腦血管動脈粥樣硬化性病變，然而，在這類患者中應用抗血小板治療的療效尚不明確。 分析CHARISMA試驗中接受主動脈腔內(nèi)修復術的患者，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療并不能使患者受益。也有報道稱，阿司匹林導致腹主動脈瘤腔內(nèi)修復術后瘤體內(nèi)血栓形成障礙，瘤體縮小幅度降低。 爭議六 抗血小板治療的出血風險 長期服用阿司匹林和（或）氯吡格雷可導致胃腸道出血的風險增加，質(zhì)子泵抑制劑等常與阿司匹林和（或）氯吡格雷合用以減少患者的胃腸道出血事件。但有報道表明，同時服用氯吡格雷和質(zhì)子泵抑制劑患者的再次心臟病發(fā)作和心原性死亡風險增高。 新一代的抗血小板藥物蛋白酶激活受體-1（PAR-1）抑制劑通過拮抗凝血酶受體抑制病理性血栓形成，對保護性止血過程影響較小，其引起出血并發(fā)癥的風險降低，相關臨床試驗尚在進行中。 結語 雖然抗血小板藥物可有效降低PAD患者的心腦血管事件風險，但患者存在較高的與缺血事件相關的病死率，而且抗血小板治療對部分患者的療效還不盡如人意，因此，外周血管疾病的抗血小板治療還需要進行大規(guī)模臨床隨機對照試驗證實。 |
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shuaige0120
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