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抗血小板治療的共識與爭議 已有5人參與
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抗血小板治療的共識與爭議 作者 常光其 來自于 醫(yī)師報 2012-5-29 一、共識：降低心血管病風(fēng)險 一項納入287個隨機臨床研究的meta分析表明，接受抗血小板治療的心血管病高危患者的心肌梗死、卒中、心血管死亡率較對照組降低22%�！睹绹呐K病學(xué)院（ACC）/美國心臟學(xué)會（AHA）外周動脈疾病（PAD）治療指南》指出，PAD患者應(yīng)進行抗血小板治療以降低心血管及腦血管事件的風(fēng)險，推薦阿司匹林的安全有效劑量為75~325 mg/d，并充分肯定西洛他唑可提高PAD患者的步行距離、步行速度、最大步行距離等。此外，氯吡格雷（75 mg/d）可替代阿司匹林，因其在降低出血性卒中、心肌梗死和血管事件死亡風(fēng)險方面與阿司匹林媲美，且不增加出血風(fēng)險。這提示，氯吡格雷應(yīng)用于PAD臨床治療同樣具有安全性。隨后的研究提示，氯吡格雷可能由于其選擇性抑制ADP誘導(dǎo)血小板聚集的作用，對于PAD患者較阿司匹林具有更顯著的療效。 PAD患者多年齡較大，心腦血管突發(fā)事件的風(fēng)險較高，阿司匹林雖不能增加間歇性跛行患者的行走距離，也未降低PAD患者的截肢率和死亡率，但長期應(yīng)用阿司匹林可顯著降低PAD患者心肌梗死、腦卒中及心原性死亡風(fēng)險。一項隨訪10 年的研究顯示，阿司匹林可使PAD患者的動脈閉塞風(fēng)險降低45%。對接受血管內(nèi)支架植入術(shù)或血管旁路移植術(shù)的PAD 患者，抗血小板治療同樣具有潛在的降低心腦血管事件發(fā)生率，以及預(yù)防支架內(nèi)再狹窄或移植血管閉塞的作用。但有些研究得出的結(jié)果卻不理想，Berger等對納入5269例PAD患者的18項試驗進行的meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受抗血小板治療患者的非致死性卒中發(fā)生率明顯降低，而心肌梗死發(fā)生率、總死亡率或心血管死亡率無明顯降低，同時胃腸道出血的風(fēng)險明顯升高。 二、爭議：優(yōu)選藥物方案，有效規(guī)避風(fēng)險 爭議一 阿司匹林是否適合一級預(yù)防 大量的多中心隨機對照研究證實，動脈粥樣硬化患者口服阿司匹林（75～325 mg）可明顯降低心肌梗死、腦卒中等心腦血管事件風(fēng)險。因此，目前推薦阿司匹林適合作為二級預(yù)防用藥。 但對于阿司匹林是否可作為一級預(yù)防用藥，降低總?cè)巳旱男哪X血管突發(fā)事件發(fā)生率，還存在較大的爭議Baigent C等對6項一級預(yù)防試驗和16項二級預(yù)防試驗進行meta分析發(fā)現(xiàn)，在一級預(yù)防中，低劑量口服阿司匹林雖然使非致死性心肌梗死發(fā)生率降低約20%，但并不降低卒中發(fā)生率，也并不改善血管疾病死亡率，反而增加了胃腸道出血的風(fēng)險。在二級預(yù)防中，口服低劑量阿司匹林使嚴(yán)重冠脈事件和腦卒中發(fā)生率降低約20%，且并不增加出血風(fēng)險。還有研究表明，口服小劑量的阿司匹林作為無癥狀動脈粥樣硬化性疾病的一級預(yù)防并無作用。 爭議二 藥物抵抗問題凸顯 阿司匹林抵抗 部分患者應(yīng)用阿司匹林會出現(xiàn)藥物抵抗現(xiàn)象，其發(fā)生率為5%～65%。導(dǎo)致阿司匹林抵抗的原因可能有以下幾點：（1）部分合并癥患者COX-2基因表達量/活性升高，導(dǎo)致血小板反應(yīng)性增強，如慢性心力衰竭、急性冠脈綜合征、糖尿病、全身炎癥反應(yīng)等；（2）基因多態(tài)性；（3）藥物代謝動力學(xué)因素；（4）COX-1抑制率降低；（5）氧化應(yīng)激。 阿司匹林抵抗 與缺血事件相關(guān)，但是由于缺乏準(zhǔn)確的定義和有效的監(jiān)測方式，阿司匹林抵抗還有待于隨機臨床對照試驗進一步研究。 氯吡格雷抵抗 近年來，氯吡格雷抵抗的現(xiàn)象也引起了臨床重視。據(jù)文獻報道，氯吡格雷抵抗發(fā)生率為4%～64%，其不良后果有圍手術(shù)期心肌梗死、支架后再缺血事件和支架內(nèi)血栓等。但也有報道稱，氯吡格雷抵抗與臨床預(yù)后無相關(guān)性。導(dǎo)致氯吡格雷抵抗的因素可能有以下幾點：（1）血小板反應(yīng)性增強；（2）CYP2C19、CYP3A基因多態(tài)性；（3）藥物吸收不良、藥物劑量不足、患者依從性差等；（4）血小板更新速度加快；（5）P2Y12和P2Y1信號通路活化。 應(yīng)對措施 改善阿司匹林或氯吡格雷抵抗的措施主要包括： 1. 加大藥物劑量以提高抗血小板強度。但部分患者在達到最大負(fù)荷劑量后療效仍未改善，反而增加出血風(fēng)險。2. 聯(lián)合抗血小板治療。血小板聚集形成血栓是由于多種途徑共同作用的結(jié)果。阿司匹林主要通過抑制COX-1和阻斷前列環(huán)素合成而抑制血小板的最終聚集，它沒有阻斷血小板粘附，也沒有阻斷凝血酶、血管狹窄剪切應(yīng)力導(dǎo)致的血小板聚集。氯吡格雷可通過抑制ADP受體阻斷剪切應(yīng)力介導(dǎo)的血小板聚集。糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑通過結(jié)合纖維蛋白原或vWF因子來抑制血小板活性。理論上，聯(lián)合用藥通過多種不同途徑抑制血小板聚集可以增強抗栓療效。 爭議三 聯(lián)合用藥能否增效 雙聯(lián)抗血小板 首次對阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療的效用進行評估的CURE試驗結(jié)果顯示，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷可顯著降低急性冠脈綜合征患者的心血管事件發(fā)生率。CHARISMA試驗也顯示，對于有明顯癥狀的患者，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷可明顯降低終點事件發(fā)生率。對于有多處血管病變的患者，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷可降低心肌梗死、卒中及心原性死亡風(fēng)險。進一步分析CHARISMA試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單用阿司匹林相比，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組并不增加患者輕中度出血風(fēng)險。而對于PAD患者，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療較氯吡格雷單用并未減少嚴(yán)重血管事件。對于接受手術(shù)治療的PAD患者，與單用阿司匹林相比，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林并不增加PAD患者術(shù)后出血的風(fēng)險。此外，CASPAR試驗表明，對于接受膝下血管旁路手術(shù)的患者，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷并未改善肢體或全身情況。進一步分析表明，與使用自體靜脈作為血管移植物的患者相比，使用人工血管作為血管移植物的PAD患者可從阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療中獲益。 三聯(lián)抗血小板 一項相關(guān)meta分析結(jié)果顯示，與雙聯(lián)抗血小板治療相比，加用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的三聯(lián)抗血小板治療對于減少急性冠脈綜合征患者的血管事件更有效，且僅增加輕微出血風(fēng)險。另一項meta分析結(jié)果則表明，在阿司匹林、氯吡格雷的基礎(chǔ)上加用西洛他唑能夠顯著減少靶血管重建率，但對于預(yù)防心原性死亡、心梗和支架內(nèi)血栓形成無效。三聯(lián)抗血小板治療在PAD中的效果和意義還有待于進一步闡明。 爭議四 預(yù)防特殊患者血栓栓塞 對于深靜脈血栓（DVT）形成的高危患者，口服阿司匹林不僅可顯著降低DVT風(fēng)險，還可使肺栓塞風(fēng)險降低25%～43%。在多發(fā)性骨髓瘤患者中，阿司匹林（100 mg）可顯著降低血栓栓塞的風(fēng)險，其療效可媲美華法林和伊諾肝素，并可作為伊諾肝素的廉價替代品。然而，目前尚未有證據(jù)表明阿司匹林可降低骨髓增生和“經(jīng)濟艙”血栓形成。再者，阿司匹林在降低血栓栓塞風(fēng)險的同時，也增加了出血的風(fēng)險。 爭議五 主動脈腔內(nèi)修復(fù)術(shù)后抗血小板治療 對于冠狀動脈、股-腘動脈腔內(nèi)支架植入術(shù)后患者，口服阿司匹林可有效預(yù)防支架內(nèi)血栓形成和再狹窄，提高支架的通暢率，同時降低心腦血管事件的風(fēng)險。在主動脈瘤或夾層等主動脈疾病，往往同時合并心腦血管動脈粥樣硬化性病變，然而，在這類患者中應(yīng)用抗血小板治療的療效尚不明確。 分析CHARISMA試驗中接受主動脈腔內(nèi)修復(fù)術(shù)的患者，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療并不能使患者受益。也有報道稱，阿司匹林導(dǎo)致腹主動脈瘤腔內(nèi)修復(fù)術(shù)后瘤體內(nèi)血栓形成障礙，瘤體縮小幅度降低。 爭議六 抗血小板治療的出血風(fēng)險 長期服用阿司匹林和（或）氯吡格雷可導(dǎo)致胃腸道出血的風(fēng)險增加，質(zhì)子泵抑制劑等常與阿司匹林和（或）氯吡格雷合用以減少患者的胃腸道出血事件。但有報道表明，同時服用氯吡格雷和質(zhì)子泵抑制劑患者的再次心臟病發(fā)作和心原性死亡風(fēng)險增高。 新一代的抗血小板藥物蛋白酶激活受體-1（PAR-1）抑制劑通過拮抗凝血酶受體抑制病理性血栓形成，對保護性止血過程影響較小，其引起出血并發(fā)癥的風(fēng)險降低，相關(guān)臨床試驗尚在進行中。 結(jié)語 雖然抗血小板藥物可有效降低PAD患者的心腦血管事件風(fēng)險，但患者存在較高的與缺血事件相關(guān)的病死率，而且抗血小板治療對部分患者的療效還不盡如人意，因此，外周血管疾病的抗血小板治療還需要進行大規(guī)模臨床隨機對照試驗證實。 |
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