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hardee鐵桿木蟲 (知名作家)
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[CDE20120816新作]化藥補充申請研究中需要關注的幾個問題 已有1人參與
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化藥補充申請研究中需要關注的幾個問題 作者：張震 楊建紅 部門：化藥藥學二部 補充申請是對已上市產(chǎn)品所進行的改變、增加或者取消原批準事項或者內(nèi)容的注冊申請。補充申請的研究質(zhì)量，關系到審評工作的效率，也關系已上市藥品的可獲得性。為不斷提高補充申請的研究質(zhì)量、進而提升審評效率，現(xiàn)將補充申請研究中需要關注的幾個問題進行了歸納，請申請人研究中給予關注。 一、立題合理性 我國已上市的藥品文號約有18萬個，其中化藥約12萬個，這些品種都存在變更申請的可能性。而這些品種批準時間跨度較大，上市前安全性有效性研究基礎也存在一定的差異。有的藥品臨床使用中已發(fā)現(xiàn)安全性問題，有的早期批準上市的藥品已被后期上市的療效更確切、安全性更好的新藥所取代。另外，由于歷史的原因，有的品種還存在劑型、規(guī)格合理性方面的問題。因此，申請人在開展補充申請的研究時，首先應從化合物的安全性有效性、劑型合理性、規(guī)格合理性等方面考慮擬變更品種的立題合理性。 對于存在明確安全性問題品種的相關變更申請，如多組分生化藥注射劑、中西藥復方注射劑等，技術審評將不予認可，申請人不宜再進行相關的變更研究，同時還應關注原批準品種繼續(xù)生產(chǎn)的安全性風險。對于注射劑劑型選擇不合理的相關變更、增加不合理規(guī)格等補充申請，技術審評也將不予認可。 二、變更風險分析 在進行變更研究時，建議申請人參照已上市變更指導原則的相關要求，針對具體的變更事項，分析變更風險，即變更可能對藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性、安全有效性產(chǎn)生的影響。在分析的基礎上，確定研究的思路與研究驗證的內(nèi)容，通過研究驗證結果評估變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 例如，對于原料藥縮短生產(chǎn)工藝的補充申請，工藝變更后工藝路線過短，工藝過程對起始原料中的雜質(zhì)清除能力有限，外購起始原料的質(zhì)量對終產(chǎn)品質(zhì)量的影響較大，不利于終產(chǎn)品的質(zhì)量控制，因此需嚴格控制起始原料的來源和質(zhì)量，并應根據(jù)相關法規(guī)與指導原則的要求對起始原料供應商進行嚴格的供應商審計，以保證起始原料供應商確實有能力按照約定的生產(chǎn)工藝在良好的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系下生產(chǎn)出符合要求的起始原料。另外，需結合起始原料的生產(chǎn)工藝對可能產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)等進行全面分析，并對各雜質(zhì)的種類與含量是否會影響后續(xù)反應及終產(chǎn)品質(zhì)量進行分析研究。 再如，對于變更為直接購買混粉制備制劑的補充申請，在混粉符合相關要求并具有合法來源的基礎上，應重點研究混合粉的質(zhì)量控制，特別是混合均勻性情況，應考察在運輸與放置過程中混粉是否會出現(xiàn)分層、析晶、吸濕等質(zhì)量問題，并進行延伸審計、驗證研究加以明確。 三、研究與驗證的技術要求 在進行變更研究時，應針對變更事項、參照指導原則的相關要求，進行相關的研究和驗證工作。隨著科學技術的不斷進步，相應的技術要求也在不斷提高，研究中應關注： 1、質(zhì)量對比研究所依據(jù)的質(zhì)量標準 確定質(zhì)量對比研究所依據(jù)的質(zhì)量標準時，首先應該查詢產(chǎn)品質(zhì)量標準的更新情況，對中國藥典2010版、現(xiàn)行版的歐洲藥典（EP）、英國藥典（BP）和美國藥典（USP）收載情況等進行全面調(diào)研和對比分析，選擇較嚴格的標準作為對比研究的依據(jù)，同時應對有關物質(zhì)、含量測定等進行分析方法的驗證。雜質(zhì)對比研究建議參照雜質(zhì)指導原則的相關要求進行研究。 質(zhì)量對比研究不應僅依據(jù)批準時的注冊標準進行，這樣的對比研究可能難以全面反映產(chǎn)品的質(zhì)量可控性情況。 2、質(zhì)量對比研究的參比品 對于仿制藥的變更申請，建議選擇原研產(chǎn)品作為對比研究的參比品，而不建議選擇變更前樣品作為參比品，以確證變更后藥品關鍵質(zhì)量屬性與原研產(chǎn)品保持一致。如果注冊上市時與原研產(chǎn)品進行了對比研究，則可與變更前進行對比。同樣，對于處方工藝發(fā)生較大變更的口服固體制劑的BE研究，也要選擇原研產(chǎn)品作為參比品。 3、工藝驗證 對于變更生產(chǎn)工藝的品種，應研究確定關鍵步驟與關鍵工藝參數(shù)范圍，并結合具體的變更情況進行相關的工藝驗證。對于分屬II類變更和III類變更的工藝變更情況，如果涉及到生產(chǎn)工藝的局部變更（如注射制劑滅菌工藝變更），可重點對變更內(nèi)容進行研究和驗證；如果涉及到生產(chǎn)工藝的整體變更，應對完整的生產(chǎn)工藝進行研究和驗證。具體技術要求可參照《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》、《化學藥品注射劑基本技術要求（試行）》（國食藥監(jiān)注[2008]7號）等技術指導原則和技術要求。 四、不批準品種的重新申報 對于經(jīng)審評不予批準的補充申請，建議申請人首先對審批意見通知件中的不批準理由及備注欄的提示內(nèi)容進行認真分析。 對于立題合理性方面存在問題的品種，建議申報單位不要再對此類品種重新研究與申報，應將研發(fā)的人力物力投入的其他有開發(fā)前景品種上。 對于不存在立題問題，而因技術原因不予批準的補充申請，審評意見通知件中除不批準理由外，在批件備注欄會提示重新申報時需要完善的研究內(nèi)容，建議申報單位綜合不批準理由和備注欄的提示內(nèi)容，進一步研究完善后重新申報。我們不建議申請人以復審的方式對研究中存在的問題進行補充，因為根據(jù)藥品注冊管理辦法的相關要求，復審的內(nèi)容應為原申請事項及原申報資料，不能提交新資料。 為進一步提升補充申請研究質(zhì)量、提高審評質(zhì)量和效率，我們對主要變更類型的常見問題進行了梳理并提出相應的建議，將陸續(xù)以電子刊物方式發(fā)表，敬請申請人關注。 http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=312783 |
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2樓2012-08-17 21:47:31
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