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hardee鐵桿木蟲 (知名作家)
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[CDE20120816新作]化藥補(bǔ)充申請(qǐng)研究中需要關(guān)注的幾個(gè)問題 已有1人參與
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化藥補(bǔ)充申請(qǐng)研究中需要關(guān)注的幾個(gè)問題 作者：張震 楊建紅 部門：化藥藥學(xué)二部 補(bǔ)充申請(qǐng)是對(duì)已上市產(chǎn)品所進(jìn)行的改變、增加或者取消原批準(zhǔn)事項(xiàng)或者內(nèi)容的注冊(cè)申請(qǐng)。補(bǔ)充申請(qǐng)的研究質(zhì)量，關(guān)系到審評(píng)工作的效率，也關(guān)系已上市藥品的可獲得性。為不斷提高補(bǔ)充申請(qǐng)的研究質(zhì)量、進(jìn)而提升審評(píng)效率，現(xiàn)將補(bǔ)充申請(qǐng)研究中需要關(guān)注的幾個(gè)問題進(jìn)行了歸納，請(qǐng)申請(qǐng)人研究中給予關(guān)注。 一、立題合理性 我國(guó)已上市的藥品文號(hào)約有18萬個(gè)，其中化藥約12萬個(gè)，這些品種都存在變更申請(qǐng)的可能性。而這些品種批準(zhǔn)時(shí)間跨度較大，上市前安全性有效性研究基礎(chǔ)也存在一定的差異。有的藥品臨床使用中已發(fā)現(xiàn)安全性問題，有的早期批準(zhǔn)上市的藥品已被后期上市的療效更確切、安全性更好的新藥所取代。另外，由于歷史的原因，有的品種還存在劑型、規(guī)格合理性方面的問題。因此，申請(qǐng)人在開展補(bǔ)充申請(qǐng)的研究時(shí)，首先應(yīng)從化合物的安全性有效性、劑型合理性、規(guī)格合理性等方面考慮擬變更品種的立題合理性。 對(duì)于存在明確安全性問題品種的相關(guān)變更申請(qǐng)，如多組分生化藥注射劑、中西藥復(fù)方注射劑等，技術(shù)審評(píng)將不予認(rèn)可，申請(qǐng)人不宜再進(jìn)行相關(guān)的變更研究，同時(shí)還應(yīng)關(guān)注原批準(zhǔn)品種繼續(xù)生產(chǎn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于注射劑劑型選擇不合理的相關(guān)變更、增加不合理規(guī)格等補(bǔ)充申請(qǐng)，技術(shù)審評(píng)也將不予認(rèn)可。 二、變更風(fēng)險(xiǎn)分析 在進(jìn)行變更研究時(shí)，建議申請(qǐng)人參照已上市變更指導(dǎo)原則的相關(guān)要求，針對(duì)具體的變更事項(xiàng)，分析變更風(fēng)險(xiǎn)，即變更可能對(duì)藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性、安全有效性產(chǎn)生的影響。在分析的基礎(chǔ)上，確定研究的思路與研究驗(yàn)證的內(nèi)容，通過研究驗(yàn)證結(jié)果評(píng)估變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 例如，對(duì)于原料藥縮短生產(chǎn)工藝的補(bǔ)充申請(qǐng)，工藝變更后工藝路線過短，工藝過程對(duì)起始原料中的雜質(zhì)清除能力有限，外購(gòu)起始原料的質(zhì)量對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量的影響較大，不利于終產(chǎn)品的質(zhì)量控制，因此需嚴(yán)格控制起始原料的來源和質(zhì)量，并應(yīng)根據(jù)相關(guān)法規(guī)與指導(dǎo)原則的要求對(duì)起始原料供應(yīng)商進(jìn)行嚴(yán)格的供應(yīng)商審計(jì)，以保證起始原料供應(yīng)商確實(shí)有能力按照約定的生產(chǎn)工藝在良好的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系下生產(chǎn)出符合要求的起始原料。另外，需結(jié)合起始原料的生產(chǎn)工藝對(duì)可能產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)等進(jìn)行全面分析，并對(duì)各雜質(zhì)的種類與含量是否會(huì)影響后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行分析研究。 再如，對(duì)于變更為直接購(gòu)買混粉制備制劑的補(bǔ)充申請(qǐng)，在混粉符合相關(guān)要求并具有合法來源的基礎(chǔ)上，應(yīng)重點(diǎn)研究混合粉的質(zhì)量控制，特別是混合均勻性情況，應(yīng)考察在運(yùn)輸與放置過程中混粉是否會(huì)出現(xiàn)分層、析晶、吸濕等質(zhì)量問題，并進(jìn)行延伸審計(jì)、驗(yàn)證研究加以明確。 三、研究與驗(yàn)證的技術(shù)要求 在進(jìn)行變更研究時(shí)，應(yīng)針對(duì)變更事項(xiàng)、參照指導(dǎo)原則的相關(guān)要求，進(jìn)行相關(guān)的研究和驗(yàn)證工作。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，相應(yīng)的技術(shù)要求也在不斷提高，研究中應(yīng)關(guān)注： 1、質(zhì)量對(duì)比研究所依據(jù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 確定質(zhì)量對(duì)比研究所依據(jù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，首先應(yīng)該查詢產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的更新情況，對(duì)中國(guó)藥典2010版、現(xiàn)行版的歐洲藥典（EP）、英國(guó)藥典（BP）和美國(guó)藥典（USP）收載情況等進(jìn)行全面調(diào)研和對(duì)比分析，選擇較嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)作為對(duì)比研究的依據(jù)，同時(shí)應(yīng)對(duì)有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè)定等進(jìn)行分析方法的驗(yàn)證。雜質(zhì)對(duì)比研究建議參照雜質(zhì)指導(dǎo)原則的相關(guān)要求進(jìn)行研究。 質(zhì)量對(duì)比研究不應(yīng)僅依據(jù)批準(zhǔn)時(shí)的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，這樣的對(duì)比研究可能難以全面反映產(chǎn)品的質(zhì)量可控性情況。 2、質(zhì)量對(duì)比研究的參比品 對(duì)于仿制藥的變更申請(qǐng)，建議選擇原研產(chǎn)品作為對(duì)比研究的參比品，而不建議選擇變更前樣品作為參比品，以確證變更后藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性與原研產(chǎn)品保持一致。如果注冊(cè)上市時(shí)與原研產(chǎn)品進(jìn)行了對(duì)比研究，則可與變更前進(jìn)行對(duì)比。同樣，對(duì)于處方工藝發(fā)生較大變更的口服固體制劑的BE研究，也要選擇原研產(chǎn)品作為參比品。 3、工藝驗(yàn)證 對(duì)于變更生產(chǎn)工藝的品種，應(yīng)研究確定關(guān)鍵步驟與關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，并結(jié)合具體的變更情況進(jìn)行相關(guān)的工藝驗(yàn)證。對(duì)于分屬II類變更和III類變更的工藝變更情況，如果涉及到生產(chǎn)工藝的局部變更（如注射制劑滅菌工藝變更），可重點(diǎn)對(duì)變更內(nèi)容進(jìn)行研究和驗(yàn)證；如果涉及到生產(chǎn)工藝的整體變更，應(yīng)對(duì)完整的生產(chǎn)工藝進(jìn)行研究和驗(yàn)證。具體技術(shù)要求可參照《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）》（國(guó)食藥監(jiān)注[2008]7號(hào)）等技術(shù)指導(dǎo)原則和技術(shù)要求。 四、不批準(zhǔn)品種的重新申報(bào) 對(duì)于經(jīng)審評(píng)不予批準(zhǔn)的補(bǔ)充申請(qǐng)，建議申請(qǐng)人首先對(duì)審批意見通知件中的不批準(zhǔn)理由及備注欄的提示內(nèi)容進(jìn)行認(rèn)真分析。 對(duì)于立題合理性方面存在問題的品種，建議申報(bào)單位不要再對(duì)此類品種重新研究與申報(bào)，應(yīng)將研發(fā)的人力物力投入的其他有開發(fā)前景品種上。 對(duì)于不存在立題問題，而因技術(shù)原因不予批準(zhǔn)的補(bǔ)充申請(qǐng)，審評(píng)意見通知件中除不批準(zhǔn)理由外，在批件備注欄會(huì)提示重新申報(bào)時(shí)需要完善的研究?jī)?nèi)容，建議申報(bào)單位綜合不批準(zhǔn)理由和備注欄的提示內(nèi)容，進(jìn)一步研究完善后重新申報(bào)。我們不建議申請(qǐng)人以復(fù)審的方式對(duì)研究中存在的問題進(jìn)行補(bǔ)充，因?yàn)楦鶕?jù)藥品注冊(cè)管理辦法的相關(guān)要求，復(fù)審的內(nèi)容應(yīng)為原申請(qǐng)事項(xiàng)及原申報(bào)資料，不能提交新資料。 為進(jìn)一步提升補(bǔ)充申請(qǐng)研究質(zhì)量、提高審評(píng)質(zhì)量和效率，我們對(duì)主要變更類型的常見問題進(jìn)行了梳理并提出相應(yīng)的建議，將陸續(xù)以電子刊物方式發(fā)表，敬請(qǐng)申請(qǐng)人關(guān)注。 http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=312783 |
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wobaby
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2樓2012-08-17 21:47:31
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